Трехлетние результаты российского многоцентрового проспективного рандомизированного исследования RuCort3

Введение. Проблема лечения пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки (мрРПК) считается одной из наиболее острых в современной онкопроктологии, оставаясь в центре внимания ведущих исследователей, что обусловлено рядом проблем, таких как частота местных рецидивов и отдаленных метастазов, частота выполнения сфинктеросохраняющих операций, возможность органосохраняющего лечения, повышение частоты полных морфологических ответов и низкая комплаентость к адъювантной химиотерапии (АХТ).

Цель исследования – оценка эффективности неоадъювантной последовательной индукционной химиотерапии (ХТ), химиолучевой терапии (ХЛТ) и консолидирующей ХТ по схеме CapOx у больных мрРПК.

Материалы и методы. С декабря 2019 г. по июнь 2024 г. в открытое рандомизированное исследование III фазы были включены больные мрРПК из 3 центров. Критериями включения пациентов в исследование были подтвержденная аденокарцинома нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки, стадия заболевания, по данным магнитно-резонансной томографии на аппарате Тесла 3, CRM+/4N0–2M0, возраст 18–75 лет, показатель ECOG 0–1. Пациенты были разделены на 2 группы: исследуемую и контрольную. В исследуемой группе лечение начиналось с 2 курсов индукционной ХТ по схеме CapOx (оксалиплатин 130 мг/м² в 1-й день курса внутривенно капельно, капецитабин 2000 мг/м2 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 14 дней, 7 дней перерыв). Далее проводился пролонгированный курс ХЛТ с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр и суммарной очаговой дозой (СОД) 44 Гр на зоны регионарного метастазирования и СОД 50–54 Гр на первичную опухоль на фоне ХТ капецитабином 825 мг/м² 2 раза в сутки перорально в дни проведения лучевой терапии. Через 1–2 нед после окончания ХЛТ проводилось еще 2 курса консолидирующей ХТ по схеме CapOx. Через 10–12 нед от момента окончания ХЛТ выполнялось контрольное обследование. В контрольной группе проводили пролонгированный курс ХЛТ с РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования и СОД 50–54 Гр на первичную опухоль на фоне ХТ капецитабином 825 мг/м² 2 раза в сутки перорально в дни проведения лучевой терапии. Первичной конечной точкой была 3-летняя безрецидивная выживаемость, рассчитанная с момента начала лечения до даты прогрессирования и/или смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда пациент жив без прогрессирования заболевания, рассматривали как цензурированные события. Выживаемость рассчитывали по методу Каплана–Майера.

Результаты. В исследование были включены 245 пациентов, полный курс лечения прошли 178 (72,8 %) больных, еще 12 (4,9 %) находятся в процессе лечения или ожидания операции, 24 (9,7 %) исключены из исследования (организационные проблемы, отказ от лечения после рандомизации, выявление синхронной опухоли или метастазов перед началом лечения и др.). Остальные 31 (12,6 %) пациент не завершили запланированный протокол лечения (прогрессирование болезни, смерть, отказ от продолжения лечения). Частота токсических осложнений III–IV степени не превышала 4,7 % в группе ХЛТ и 6,8 % в группе ХЛТ + ХТ и была сопоставима. В связи с достигнутым полным клиническим ответом (clinical complete response, сCR) 19 больных воздержались от хирургического лечения, из них 6 (5,8 %) пациентов в группе ХЛТ и 13 (12,1 %) в группе ХЛТ + ХТ (p = 0,05). Медиана наблюдения без признаков прогрессирования в группе сCR составила 1086 дней (36,2 мес). Сфинктеросохраняющие операции в группе ХЛТ + ХТ выполнены 54 (65,8 %) больным, в группе ХЛТ – 41 (53,2 %) (p = 0,05). При выборочном анализе группы пациентов с нижнеампулярной локализацией нами выявлено также достоверное увеличение частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций в исследуемой группе – 23 (46,9 %) пациента против 16 (31,4 %) в контрольной (p = 0,05). Частота послеоперационных осложнений по классификации Clavien–Dindo, оказалась сопоставима в 2 группах.  Данные достижения клинически значимого морфологического ответа согласно классификации Мандарда в сравниваемых группах показали достоверное увеличение в исследуемой группе – 41,2 % против 29,8 % в контрольной. При анализе приверженности к проведению АХТ в группе ХЛТ полный курс АХТ завершили лишь 31,2 % пациентов, тогда как в исследуемой – 71,2 %, что явилось статистически значимым (р = 0,05). При этом в последней 4 запланированных неоадъювантных курса ХТ прошли 95 % больных. Не начали АХТ 32,5 % в группе ХЛТ и 16 % в исследуемой группе. Медиана наблюдения всех пациентов составила 36 мес. Анализ частоты возникновения местных рецидивов в группе ХЛТ показал 2 (1,9 %) рецидива, в группе ХЛТ + ХТ – 3 (2,8 %) (1 рецидив произошел из-за того, что пациент был оперирован в неспециализированной клинике после завершения предоперационного лечения в рамках протокола). Отдаленные метастазы в группе ХЛТ были обнаружены у 20 (19,2 %) пациентов, в исследуемой – у 21 (19,6 %) – без достоверной разницы. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составили 75 % в группе ХЛТ и 77 % в группе ХЛТ + ХТ. Выводы. Выбранная методика одного из вариантов тотальной неоадъювантной терапии является перспективным направлением в лечении больных мрРПК, позволившим в представленном исследовании продемонстрировать достоверное увеличение частоты значимого лечебного патоморфоза, выполнения сфинктеросохраняющих операций, в том числе нижнеампулярной локализации, и органосохраняющего лечения и повышения комплаентности к проведению ХТ.