Introduction. Therapeutic options for 3rd-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) include chemotherapy retreatment with previously used regimens and regorafenib. Due to the lack of phase III prospective studies and conflicting retrospective results, we performed a comparative analysis of the efficacy and safety of chemotherapy ± targeted therapy retreatment versus regorafenib in a large patient cohort.
Materials and methods. The study included mCRC patients from 4 oncology centers in the Russian Federation treated between 2010 and 2021 who received 3rd-line therapy either with chemotherapy ± targeted agents (epidermal growth factor receptor or vascular endothelial growth factor antibodies) (CTT group) or with regorafenib. The primary endpoint was 9-month overall survival (OS); secondary endpoints were progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR) and toxicity. Univariable and multivariable analyses were conducted to identify prognostic factors.
Results. A total of 334 patients were included. Median follow-up was 30.3 months (95 % confidence interval (CI) 26.0–34.5) in the CTT group and 23.8 months in the regorafenib group. The groups differed in several baseline characteristics: primary tumor resection was performed more frequently (76.1 % versus 67.6 %; p = 0.088) and ECOG 0 status was more common (25.2 % versus 14.2 %; p = 0.006) in the CTT group. Patients treated with regorafenib more frequently had elevated carcinoembryonic antigen ≥50 ng / mL (45.3 % versus 65.3 %; p < 0.001) and indolent disease course ≥20 months (64.3 % versus 49.1 %; p = 0.005), while a «treatment-free interval» ≥6 months after oxaliplatin or irinotecan was observed less frequently (68.1 % versus 43.3 %; p < 0.001).
Chemotherapy retreatment demonstrated a statistically significant advantage in median OS (18.1 months versus 10.2 months; hazard ratio (HR) 0.51; 95 % CI 0.39–0.67; p < 0.0001) and PFS (6.0 month versus 2.8 months; HR 0.54; 95 % CI 0.43–0.67; p < 0.0001). ORR was 6.1 % in the CTT group compared to 0.6 % in the regorafenib group.
In multivariable analysis, unfavorable prognostic factors were worse ECOG status (ECOG 1: HR 1.77; p = 0.002; ECOG 2: HR 2.56; p = 0.001), right-sided primary tumor location (HR 1.98; p < 0.001), presence of ≥2 liver metastases (HR 1.52; p = 0.021), absence of radical resection of the primary tumor (HR 1.91, 95 % CI 1.32–2.78; p = 0.001), shorter interval between 1st-line and 3rd-line therapy (a longer course >20 months correlated with better prognosis: HR 1.38, 95 % CI 1.04–1.85; p = 0.028), and carcinoembryonic antigen ≥50 ng / mL (HR 1.38, 95 % CI 1.04–1.82; p = 0.026). Based on these factors, a prognostic model was created that identifies favorable (median OS 19.4 months), intermediate (median OS 13.0 months), and poor (median OS 6.6 months) risk groups. The C-index was 0.698 (standard error 0.02).
Conclusion. Chemotherapy retreatment showed superiority over regorafenib in 3rd-line treatment of mCRC. Its higher efficacy was confirmed across all prognostic subgroups. Predictive analysis did not identify any subgroup with advantage from regorafenib therapy.
Введение. Вариантами 3-й линии лечения метастатического колоректального рака являются стратегия повторного назначения ранее использованных режимов химиотерапии и терапия регорафенибом. В отсутствие проспективных исследований III фазы и при противоречивых ретроспективных данных мы провели сравнение эффективности и безопасности стратегии повторного назначения химиотаргетной терапии (ХТТ) и терапии регорафенибом на большой выборке пациентов.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены данные пациентов с метастатическим колоректальным раком из 4 онкологических учреждений РФ за период с 2010 по 2021 г., получавших один из двух вариантов 3-й линии терапии – повторное назначение химиотерапии ± таргетная (препаратами, блокирующими рецепторы эпидермального фактора роста и фактора роста эндотелия сосудов) терапия или регорафениб. Первичная конечная точка – 9-месячная общая выживаемость (ОВ), вторичные – выживаемость без прогрессирования, частота объективного ответа и токсичность. С целью выявления прогностических факторов проведены однофакторный и многофакторный анализы.
Результаты. В ретроспективное исследование включены 334 пациента. Медиана наблюдения в группах ХТТ и регорафениба составила 30,3 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 26,0–34,5) и 23,8 мес (95 % ДИ 21,6–27,5) соответственно. Пациенты в группах отличались по ряду характеристик: оперативное вмешательство на первичной опухоли (76,1 % против 67,6 %; p = 0,088) и статус ECOG 0 (25,2 % против 14,2 %; p = 0,006) чаще отмечены в группе ХТТ. Среди пациентов, получавших регорафениб, чаще наблюдались уровень раково-эмбрионального антигена ≥50 нг / мл (65,3 % против 45,3 % в группе ХТТ; р < 0,001) и индолентное течение заболевания (длительность ≥20 мес) (64,3 % против 49,1 % в группе ХТТ; р = 0,005), при этом у меньшего числа больных в этой группе достигнут «светлый промежуток» ≥6 мес после оксалиплатина или иринотекана (43,3 % против 68,1 % в группе ХТТ; р < 0,001). Повторное применение ХТТ обеспечило достоверное преимущество в медиане ОВ (18,1 мес против 10,2 мес; отношение рисков (ОР) 0,51; 95 % ДИ 0,39–0,67; p < 0,0001) и выживаемости без прогрессирования (6,0 мес против 2,8 мес; ОР 0,54; 95 % ДИ 0,43–0,67; p < 0,0001). Частота объективного ответа составила 6,1 % в группе ХТТ и 0,6 % в группе регорафениба. В многофакторном анализе независимыми факторами неблагоприятного прогноза стали ухудшение функционального статуса (для ECOG 1 ОР 1,77; p = 0,002; для ECOG 2 ОР 2,56; p = 0,001), правосторонняя локализация первичной опухоли (ОР 1,98; p < 0,001), множественные метастазы в печени (от 2 очагов ОР 1,52; p = 0,021), отсутствие радикального удаления первичной опухоли (ОР 1,91; 95 % ДИ 1,32–2,78; p = 0,001), короткий интервал между 1-й и 3-й линиями терапии (соответственно длительное течение >20 мес ассоциировалось с лучшим прогнозом: ОР 1,38; 95 % ДИ 1,04–1,85; p = 0,028) и уровень раково-эмбрионального антигена ≥50 нг / мл (ОР 1,38; 95 % ДИ 1,04–1,82; p = 0,026). На основании этих признаков разработана прогностическая модель, позволяющая выделить группы благоприятного (медиана ОВ 19,4 мес), промежуточного (медиана ОВ 13,0 мес) и неблагоприятного (медиана ОВ 6,6 мес) прогнозов. C-индекс составил 0,698 (стандартная ошибка 0,02).
Заключение. Повторное назначение ХТТ имеет преимущество перед регорафенибом в 3-й линии лечения метастатического колоректального рака. Бóльшая эффективность подтверждается во всех прогностических подгруппах. Предиктивный анализ также не выявил подгруппы, имеющие преимущество при назначении регорафениба.