Background. Gastroenteropancreatic (GEP) neuroendocrine carcinomas (NEC) are rare tumors. Despite the differences in genetic characteristics, treatment principles for GEP-NECs are extrapolated from lung NECs. A small retrospective study demonstrated potential effectiveness of the mFOLFIRINOX regimen.
Aim. To evaluate the efficacy of mFOLFIRINOX ± somatostatin analogues in treatment of inoperable or metastatic G3 Ki-67 ≥55 % GEP-NECs and neuroendocrine tumors (NETs) in a prospective cohort.
Materials and methods. A prospective single-center phase II trial with the Simon’s two-stage design was conducted. The primary endpoint was disease control (DC) ≥6 months. The statistical hypothesis was that the mFOLFIRINOX regimen would increase the disease control rate from 50 % (historical control) to 70 %. Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and objective response rate (ORR). In the 1st stage, 16 patients were planned for enrollment. If ≥9 patients achieved DC ≥6 months, the cohort would be expanded to 39 patients. Inclusion criteria: patients ≥18 years with histologically confirmed G3 Ki-67 ≥55 % GEP-NEC or NET, ECOG performance status 0–2. Patient enrollment took place between 2019 to February of 2024.
Results. Sixteen patients were included in the study (12 men, 4 women). The most common primary tumor sites were the stomach (8 patients, 50 %) and pancreas (5 patients, 31.3 %). Large-cell NEC was diagnosed in 10 patients (62.5 %), small-cell NEC in 1 patient (6.3 %), and G3 NET in 5 patients (31.3 %). Median Ki-67 index was 70 % (range 40–95 %). Stage IV disease was diagnosed in 15 patients (93.7 %), and 1 patient (6.3 %) had unresectable gastric NEC. The liver was the most frequent site of metastases (n = 11, 68.8 %), with isolated liver involvement in 9 patients (56.3 %). ECOG performance status was 0–1 in 15 patients (93.7 %). The majority (n = 14, 87.5 %) of patients received mFOLFIRINOX as 1st line treatment. Positive expression of somatostatin receptors SSTR2A / 5 was found in 7 patients (43.7 %), who additionally received somatostatin analogues. ORR was 62.5 % (n = 10), and stable disease was observed in 37.5 % (n = 6) of patients. Disease control ≥6 months was achieved in 93.7 % of patients (n = 15). With a median follow-up of 13.2 months, median PFS was 10.8 months (95 % confidence interval 7.57–14.1). One serious adverse event (myocardial infarction) was reported. No grade V toxicity was observed.
Conclusion. mFOLFIRINOX chemotherapy demonstrated promising results in treatment of G3 Ki-67 ≥55 % GEP NECs and NETs. The primary endpoint was met, and the study is ongoing.
Введение. Гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) нейроэндокринные карциномы (НЭК) – редкие опухоли. Несмотря на различия в генетических характеристиках, подходы к лечению ГЭП НЭК экстраполированы из терапии НЭК легкого. В небольшой ретроспективной работе продемонстрирована потенциальная эффективность режима mFOLFIRINOX.
Цель исследования – оценить эффективность mFOLFIRINOX ± аналогов соматостатина в лечении неоперабельных или метастатических ГЭП нейроэндокринных опухолей (НЭО) градации G3 с индексом пролиферации Ki-67 ≥55 % и НЭК в проспективной когорте.
Материалы и методы. Проведено проспективное одноцентровое исследование II фазы с двухэтапным дизайном Саймона. Первичная конечная точка – контроль заболевания (КЗ) ≥6 мес. Статистическая гипотеза: применение режима mFOLFIRINOX при ГЭП НЭО G3 с Ki-67 ≥55 % и НЭК позволит увеличить частоту КЗ с 50 (исторический контроль) до 70 %. Вторичные точки: выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, частота объективного ответа. На 1-м этапе планировалось включение 16 пациентов. При достижении КЗ ≥6 мес у 9 пациентов и более планировалось расширение выборки до 39 больных. Критерии включения: пациенты ≥18 лет с ГЭП НЭК или НЭО G3 с Ki-67 ≥55 %, статусом ECOG 0–2. Набор проводили с 2019 г. по февраль 2024 г.
Результаты. В исследование включены 16 пациентов (12 мужчин, 4 женщины). Наиболее частыми локализациями первичной опухоли были желудок (n = 8; 50 %) и поджелудочная железа (n = 5; 31,3 %). У 10 (62,5 %) пациентов диагностирован крупноклеточный нейроэндокринный рак, у 1 (6,3 %) – мелкоклеточный нейроэндокринный рак, у 5 (31,3 %) – НЭО G3. Медиана индекса пролиферации Ki-67 составила 70 % (диапазон 40–95 %). У 15 (93,7 %) пациентов выявлена IV стадия заболевания, у 1 (6,3 %) – неоперабельная НЭК желудка. Наиболее частая локализация метастазов – печень (n = 11; 68,8 %), при этом у 9 (56,3 %) из них наблюдалось изолированное поражение печени. У 15 (93,7 %) пациентов статус ECOG составил 0–1. Большинство пациентов (n = 14; 87,5 %) получали mFOLFIRINOX в 1-й линии терапии. У 7 (43,7 %) выявлена положительная экспрессия рецепторов соматостатина SSTR2A / 5, в связи с чем они дополнительно получали аналоги соматостатина. Частота объективного ответа составила 62,5 % (n = 10), частота стабилизации – 37,5 % (n = 6), КЗ ≥6 мес достигнут у 93,7 % пациентов (n = 15). При медиане наблюдения 13,2 мес медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,8 мес (95 % доверительный интервал 7,57–14,1). У 1 пациента зарегистрировано серьезное нежелательное явление – инфаркт миокарда. Токсичности V степени не отмечено.
Заключение. Химиотерапия по схеме mFOLFIRINOX продемонстрировала обнадеживающие результаты в лечении ГЭП НЭК и НЭО G3 с индексом Ki-67 ≥55 %. Первичная конечная точка достигнута, исследование продолжается.