Surgery and OncologySurgery and OncologyХирургия и онкология2949-5857Publishing House ABV Press51810.17650/2686-9594-2021-11-3-4-11-17ORIGINAL REPORTОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕEfficacy and toxicity of aflibercept and bevacizumab in combination with FOLFIRI in second‑line therapy for metastatic colon cancer: a retrospective multicenter studyСравнение эффективности и токсичности афлиберцепта и бевацизумаба в комбинации с режимом FOLFIRI во 2‑й линии лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки: ретроспективный анализ многоцентрового исследованияhttps://orcid.org/0000-0001-5615-7806FedyaninM.   Yu.ФедянинМ. Ю.
Russian Federation

Mikhail Yuryevich Fedyanin 

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Михаил Юрьевич Федянин  

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

fedianinmu@mail.ruVladimirovaL.  Yu. ВладимироваЛ. Ю.
Russian Federation

63/2 14-ya Liniya, Rostov-on-Don 344019

344019 Ростов-на-Дону, ул. 14-я Линия, 63, корп. 2

ChubenkoV.  A. ЧубенкоВ. А.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

ZagorskayaL.   A.ЗагорскаяЛ. А.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

BelyaevaA.  V. БеляеваА. В.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

FakhrutdinovaO.  L. ФахрутдиноваО. Л.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

BelukhinS.  A. БелухинС. А.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

ZhabinaA.   S.ЖабинаА. С.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

KhalikovaL.   V.ХаликоваЛ. В.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

 BolotinaL.  V.БолотинаЛ. В.
Russian Federation

3 2-oy Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3

OrlovaR.   V.ОрловаР. В.
Russian Federation

7/9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034

199034 Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7/9

 MoiseenkoF.  V.МоисеенкоФ. В.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

7/9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., 68А

199034 Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7/9

MukhametshinaG.   Z.МухаметшинаГ. З.
Russian Federation

29 Sibirskiy Trakt, Kazan 420029, Republic of Tatarstan

Республика Татарстан, 420029 Казань, ул. Сибирский Тракт, 29

KhasanovaA.  I. ХасановаА. И.
Russian Federation

29 Sibirskiy Trakt, Kazan 420029, Republic of Tatarstan

Республика Татарстан, 420029 Казань, ул. Сибирский Тракт, 29

 BelonogovA.  V.БелоноговА. В.
Russian Federation

2/1A Pyatnitskoe shosse 6 km, Otradnoye, Moscow region 143442

143442 Московская область, пос. Отрадное, Пятницкое шоссе, 6-й км, влд. 2, стр. 1А

 MusaevaKh.  S.МусаеваХ. С.
Russian Federation

81 Leonova St., Grozny 366007, Chechen Republic

Чеченская Республика, 366007 Грозный, ул. Леонова, 81

NovikovaO.  Yu. НовиковаО. Ю.
Russian Federation

164 Voronezhskaya St., Khabarovsk 680035

680035 Хабаровск, ул. Воронежская, 164

Stradaeva I.  Yu. СтрадаеваИ. Ю.
Russian Federation

6 Karbysheva St., Balashikha 143900

143900 Балашиха, ул. Карбышева, 6

PopovaI.  L. ПоповаИ. Л.
Russian Federation

56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255

198255 Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56

 ErdnievS.  P.ЭрдниевС. П.
Russian Federation

56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255

198255 Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56

IvanovaA.  K. ИвановаА. К.
Russian Federation

56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255

198255 Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56

AndrosovaA.  V. АндросоваА. В.
Russian Federation

56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255

198255 Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56

FeoktistovaP.  S. ФеоктистоваП. С.
Russian Federation

9a Sportivnaya St., Nizhnevartovsk 628615

628615 Нижневартовск, ул. Спортивная, 9а

KuzminaE.  S. КузьминаЕ. С.
Russian Federation

39 Mira St., Salekhard 629001

629001 Салехард, ул. Мира, 39

KarabinaE.   V.КарабинаЕ. В.
Russian Federation

201A Plekhanova St., Tula 300040

300040 Тула, ул. Плеханова, 201А

NekrasovaO.  V. НекрасоваО. В.
Russian Federation

32 Barnaulskaya St., Tyumen 625041

625000 Тюмень, Барнаульская ул., 32

SekhinaO.  V. СехинаО. В.
Russian Federation

5/1 Perervinskiy Bulvar, Moscow 109451

109451 Москва, Перервинский бульвар, 5, корп. 1

MishchenkoA.   A.МищенкоА. А.
Russian Federation

57A Russkaya St., Vladivostok 690069

690069 Владивосток, ул. Русская, 57А

MukovaL.  A. МуковаЛ. А.
Russian Federation

23 Lermontova St., Nalchik 360000, Kabardino-Balkar Republic

Кабардино-Балкарская Республика, 360000 Нальчик, ул. Лермонтова, 23

KertievB.  Kh. КертиевБ. Х.
Russian Federation

23 Lermontova St., Nalchik 360000, Kabardino-Balkar Republic

Кабардино-Балкарская Республика, 360000 Нальчик, ул. Лермонтова, 23

 KosarG.  I.КосарьГ. И.
Russian Federation

46/45 Pervomayskiy Per., Volgodonsk 347360

347360 Волгодонск, Первомайский пер., 46/45

OsodoevaS.   N.ОсодоеваС. Н.
Russian Federation

32 Pirogova St., Ulan-Ude 670047

670047 Улан-Удэ, ул. Пирогова, 32

KatsA.  I. КацА. И.
Russian Federation

23 Sholom-Aleykhema St., Birobidzhan 679016

679016 Биробиджан, ул. Шолом-Алейхема, 23

MalinaR.  R. МалинаР. Р.
Russian Federation

23 Sholom-Aleykhema St., Birobidzhan 679016

679016 Биробиджан, ул. Шолом-Алейхема, 23

LyadovaM.  A. ЛядоваМ. А.
Russian Federation

18A Zagorodnoe Shosse, Moscow 117152

117152 Москва, Загородное шоссе, 18А

https://orcid.org/0000-0003-2245-214XTryakinA.  A. ТрякинА. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-9807-2229 TyulandinS.  A.ТюляндинС. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииNational Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт онкологии» Минздрава РоссииSaint Petersburg Clinical Research Center for Specialized Medical Care (Oncology), Ministry of Health of RussiaГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»P. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute – a branch of the National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of RussiaМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииSaint Petersburg State UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of TatarstanГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан»Medsi Group of Companies, Clinical Hospital No. 1 «Medsi»АО группа компаний «Медси», клиническая больница № 1 «Медси»Republican Oncology DispensaryГБУ «Республиканский онкологический диспансер»Regional Clinical Oncology CenterГУЗ «Краевой клинический центр онкологии»Moscow Regional Oncology DispensaryГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер»Saint Petersburg Clinical Oncology DispensaryСПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»Nizhnevartovsk Oncology DispensaryБУ «Нижневартовский онкологический диспансер»Salekhard Regional Clinical HospitalГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница»Tula Regional Oncology DispensaryГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер»Multicare Medical Center “Medical City”ГАУЗ МКМЦ ТО «Медицинский город»Oncology Dispensary No. 5, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ «Онкологический диспансер № 5 Департамента здравоохранения г. Москвы»Primorsky Regional Oncology DispensaryГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»Oncology Dispensary, Ministry of Health of Kabardino-Balkar RepublicГБУЗ «Онкологический диспансер» МЗ КБРOncology DispensaryМУЗ «Онкологический диспансер в г. Волгодонске Ростовской области»Buryat Republican Oncology DispensaryГБУЗ «Бурятский республиканский клинический онкологический диспансер»Oncology DispensaryОГБУЗ «Онкологический диспансер»City Clinical Oncology Hospital No. 1 Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы»15032022113-411171503202215032022Copyright ©; 2022, ABV-pressCopyright ©; 2022, АБВ-пресс2022ABV-pressАБВ-прессhttps://onco-surgery.info/jour/about/editorialPolicieshttps://onco-surgery.info/jour/article/view/518

Objective: to compare the efficacy and toxicity of aflibercept and bevacizumab in combination with fOLfIRI in secondline therapy for patients with metastatic colon cancer.Materials and methods. we performed a retrospective analysis of data on patients with metastatic colon cancer treated in 9 clinics in the Russian federation. The inclusion criteria were as follows: metastatic or locally advanced colon cancer; treatment with bevacizumab or aflibercept plus fOLfIRI in the second-line therapy. The primary outcome measure was progression-free survival (PfS). Secondary outcome measures included objective response rate and incidence of adverse events.Results. A total of 271 patients with metastatic colon cancer who received second-line therapy with bevacizumab (n = 81) or aflibercept (n = 190) between 2014 and 2018 were selected for this study. Study groups were matched for main prognostic signs. The objective response rate was 18.1 % in the bevacizumab group and 20.5 % in the aflibercept group (p = 0.7). The median PfS was 5 months (95 % confidence interval 3.8–6.1) in the aflibercept group and 7 months (95 % confidence interval 0.81–2.1) in the bevacizumab group (hazard ratio 1.4; 95 % confidence interval 0.99–2.1; p = 0.04). multivariate regression analysis demonstrated that the type of the targeted drug independently had no effect on PfS (hazard ratio 1.3; 95 % confidence interval 0.9–1.9; p = 0.2). we observed no statistically significant differences in the incidence of complications of any grades between the groups (58 % vs 72 %, p = 0.1). Patients receiving aflibercept were more likely to develop grade III–Iv arterial hypertension (2 % vs 9.5 %) and diarrhea (0 % vs 5.4 %), whereas thrombotic complications were more common in the bevacizumab group (10 % vs 1.8 %).Conclusion. we observed no significant differences in objective response rate and PfS between patients with metastatic colon cancer receiving bevacizumab or aflibercept in combination with fOLfIRI as second-line therapy. The toxicity profiles were different. Our findings can be used for choosing an optimal targeted drug for second-line treatment.

Цель исследования – сравнение эффективности и токсичности афлиберцепта и бевацизумаба в комбинации с режимом fOLfIRI во 2-й линии лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ базы данных пациентов с метастатическим раком толстой кишки в рамках наблюдательного исследования работы 9 клиник РФ. Критерии включения в исследование: больные метастатическим или местно-распространенным раком толстой кишки; проведение терапии с включением бевацизумаба или афлиберцепта в комбинации с режимом fOLfIRI во 2-й линии лечения. Основной критерий эффективности – выживаемость без прогрессирования (ВбП). дополнительные критерии: частота объективных эффектов, частота развития нежелательных явлений.Результаты. Отобран 271 пациент с метастатическим раком толстой кишки, которым в 2014–2018 гг. проводилась 2-я линия терапия с включением бевацизумаба (n = 81) и афлиберцепта (n = 190). группы статически значимо не различались по основным прогностическим признакам. частота объективных эффектов составила 18,1 % в группе бевацизумаба и 20,5 % в группе афлиберцепта (р = 0,7). медиана ВбП составила 5 мес (95 % доверительный интервал 3,8–6,1) в группе афлиберцепта и 7 мес (95 % доверительный интервал 0,81–2,1) в группе бевацизумаба (отношение рисков 1,4; 95 % доверительный интервал 0,99–2,1; р = 0,04). многофакторный регрессионный анализ не подтвердил независимого влияния характера таргетного препарата на ВбП (отношение рисков 1,3; 95 % дИ 0,9–1,9; р = 0,2). Не отмечено статистически значимых различий в частоте развития осложнений всех степеней (58 % против 72 %, р = 0,1); среди негематологических осложнений артериальная гипертензия III–Iv степени (2 % против 9,5 %) и диарея (0 % против 5,4 %) чаще наблюдались в группе афлиберцепта, тромботические осложнения чаще наблюдались в группе бевацизумаба (10 % против 1,8 %).Выводы. Не отмечено статистически значимых различий между бевацизумабом и афлиберцептом в сочетании с режимом fOLfIRI во 2-й линии терапии пациентов с метастатическим раком толстой кишки ни в отношении достижения объективного эффекта, ни в отношении ВбП. Профили токсических реакций были различными. Полученные данные можно учитывать при выборе таргетного препарата во 2-й линии терапии.

colon cancerchemotherapyafliberceptbevacizumabpopulation-based studyрак толстой кишкихимиотерапияафлиберцептбевацизумабпопуляционное исследование1. Shinozaki E., Makiyama A., Kagawa Y. et al. Treatment sequences of patients with advanced colorectal cancer and use of second-line FOLFIRI with antiangiogenic drugs in Japan: A retrospective observational study using an administrative database. PLoS One 2021;16(2):e0246160. DOI: 10.1371/journal.pone.0246160.Shinozaki E., Makiyama A., Kagawa Y. et al. Treatment sequences of patients with advanced colorectal cancer and use of second-line FOLFIRI with antiangiogenic drugs in Japan: A retrospective observational study using an administrative database. PLoS One 2021;16(2):e0246160. DOI: 10.1371/journal.pone.0246160.2. Tournigand C., André T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2):229–37. DOI: 10.1200/JCO.2004.05.113.Tournigand C., André T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2):229–37. DOI: 10.1200/JCO.2004.05.113.3. Guo W. Zhang X. Wang Y.et al. FOLFIRI versus irinotecan monodrug as second-line treatment in metastatic colorectal cancer patients: An open, multicenter, prospective, randomized controlled phase III clinical study. J Clin Oncol 2020;38(Suppl):abstr. 4038.Guo W. Zhang X. Wang Y.et al. FOLFIRI versus irinotecan monodrug as second-line treatment in metastatic colorectal cancer patients: An open, multicenter, prospective, randomized controlled phase III clinical study. J Clin Oncol 2020;38(Suppl):abstr. 4038.4. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO № 3s2, 2020 (том 10). [Fedyanin M.Yu., Gladkov O.A., Gordeev S.S. et al. Practical recommendations for pharmacotherapy of colon and rectosigmoid cancer. Malignant tumors: practical recommendations of the RUSSCO No. 3s2, 2020 (Vol. 10). (In Russ.)].Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO № 3s2, 2020 (том 10). [Fedyanin M.Yu., Gladkov O.A., Gordeev S.S. et al. Practical recommendations for pharmacotherapy of colon and rectosigmoid cancer. Malignant tumors: practical recommendations of the RUSSCO No. 3s2, 2020 (Vol. 10). (In Russ.)].5. Федянин М.Ю., Тюляндин С.А. Выбор последовательности комбинаций химиопрепаратов и моноклональных антител в лечении больных метастатическим раком толстой кишки. Злокачественные опухоли 2018;8(2):50–9. [Fedyanin M.Yu., Tyulyandin S.A. Choosing an optimal sequence of chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies in the treatment of patients with metastatic colon cancer. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2018;8(2):50–9. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-2-50-59.Федянин М.Ю., Тюляндин С.А. Выбор последовательности комбинаций химиопрепаратов и моноклональных антител в лечении больных метастатическим раком толстой кишки. Злокачественные опухоли 2018;8(2):50–9. [Fedyanin M.Yu., Tyulyandin S.A. Choosing an optimal sequence of chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies in the treatment of patients with metastatic colon cancer. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2018;8(2):50–9. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-2-50-59.6. Qiu T., Chen W., Li P. et al. Subsequent anti-VEGF therapy after first-line antiEGFR therapy improved overall survival of patients with metastatic colorectal cancer. Onco Targets Ther 2018;11:465–71. DOI: 10.2147/OTT.S149110.Qiu T., Chen W., Li P. et al. Subsequent anti-VEGF therapy after first-line antiEGFR therapy improved overall survival of patients with metastatic colorectal cancer. Onco Targets Ther 2018;11:465–71. DOI: 10.2147/OTT.S149110.7. Бесова Н.С., Титова Т.А., Артамонова Е.В. и др. Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании RAMSELGA. Медицинский cовет 2020;(9):165–74. [Besova N.S., Titova T.A., Artamonova E.V. et al. Analysis of prognostic factors affecting survival of Russian patients with disseminated gastric cancer receiving ramucirumab as second-line therapy in the RAMSELGA study. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2020; (9):165–74. (In Russ.)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174.Бесова Н.С., Титова Т.А., Артамонова Е.В. и др. Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании RAMSELGA. Медицинский cовет 2020;(9):165–74. [Besova N.S., Titova T.A., Artamonova E.V. et al. Analysis of prognostic factors affecting survival of Russian patients with disseminated gastric cancer receiving ramucirumab as second-line therapy in the RAMSELGA study. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2020; (9):165–74. (In Russ.)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174.8. Tryakin A., Perminova E., Stroyakovsky D. et al. Ramucirumab in the treatment of refractory metastatic gastric cancer: Results from the RamSelGa trial. Ann Oncol 2019;30(Suppl 5):v306, v307.Tryakin A., Perminova E., Stroyakovsky D. et al. Ramucirumab in the treatment of refractory metastatic gastric cancer: Results from the RamSelGa trial. Ann Oncol 2019;30(Suppl 5):v306, v307.9. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30(28):3499–506.Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30(28):3499–506.10. Beretta G.D., Petrelli F., Stinco S. et al. FOLFIRI + bevacizumab as second-line therapy for metastatic colorectal cancer pretreated with oxaliplatin: a pooled analysis of published trials. Med Oncol 2013;30(1): 486. DOI: 10.1007/s12032-013-0486-y.Beretta G.D., Petrelli F., Stinco S. et al. FOLFIRI + bevacizumab as second-line therapy for metastatic colorectal cancer pretreated with oxaliplatin: a pooled analysis of published trials. Med Oncol 2013;30(1): 486. DOI: 10.1007/s12032-013-0486-y.11. Федянин М.Ю., Моисеенко Ф.В., Лядова М.А. и др. Независимое наблюдательное исследование по оценке токсичности и эффективности биоаналога бевацизумаба во 2-й линии лечения метастатического рака толстой кишки в рутинной клинической практике. Тазовая хирургия и онкология 2021;11(1):11–20. [Fedyanin M.Yu., Moiseenko F.V., Lyadova M.A. et al. Toxicity and efficacy of biosimilar bevacizumab in the second-line therapy for metastatic colon cancer in routine clinical practice: results of an independent observational study. Tazovaya khirurgiya i onkologiya = Pelvic Surgery and Oncology 2021;11(1):11–20. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2686-9594-2021-11-1-11-20.Федянин М.Ю., Моисеенко Ф.В., Лядова М.А. и др. Независимое наблюдательное исследование по оценке токсичности и эффективности биоаналога бевацизумаба во 2-й линии лечения метастатического рака толстой кишки в рутинной клинической практике. Тазовая хирургия и онкология 2021;11(1):11–20. [Fedyanin M.Yu., Moiseenko F.V., Lyadova M.A. et al. Toxicity and efficacy of biosimilar bevacizumab in the second-line therapy for metastatic colon cancer in routine clinical practice: results of an independent observational study. Tazovaya khirurgiya i onkologiya = Pelvic Surgery and Oncology 2021;11(1):11–20. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2686-9594-2021-11-1-11-20.12. Орлов С.В., Фогт С.Н., Шустова М.С. Успешная регистрация отечественного биоаналога бевацизумаба – новые возможности эффективной терапии больных неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Исследования и практика в медицине 2015;2(4):132– 36. [Orlov S.V., Fogt S.N., Shustova M.S. Successful approval of biosimilar bevacizumab produced in the Russian Federation: new opportunities for effective therapy in patients with non-squamous non-small cell lung cancer. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research and Practice in Medicine 2015;2(4):132–36. (In Russ.)].Орлов С.В., Фогт С.Н., Шустова М.С. Успешная регистрация отечественного биоаналога бевацизумаба – новые возможности эффективной терапии больных неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Исследования и практика в медицине 2015;2(4):132– 36. [Orlov S.V., Fogt S.N., Shustova M.S. Successful approval of biosimilar bevacizumab produced in the Russian Federation: new opportunities for effective therapy in patients with non-squamous non-small cell lung cancer. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research and Practice in Medicine 2015;2(4):132–36. (In Russ.)].13. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): А randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):29–37.Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): А randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):29–37.14. Torregrosa C., Pernot S., Perret A. et al. Bevacizumab (bev) continuation with FOLFIRI or switch to aflibercept (afli) with FOLFIRI as second-line treatment (L2) after first line of FOLFOX-bev (L1) for metastatic colorectal cancer (mCRC): An AGEO multicenter study. Ann Oncol 2020;31(Suppl 4):S426.Torregrosa C., Pernot S., Perret A. et al. Bevacizumab (bev) continuation with FOLFIRI or switch to aflibercept (afli) with FOLFIRI as second-line treatment (L2) after first line of FOLFOX-bev (L1) for metastatic colorectal cancer (mCRC): An AGEO multicenter study. Ann Oncol 2020;31(Suppl 4):S426.15. Yamazak K., Yuki S., Ok E. et al. Realworld evidence on second-line treatment of metastatic colorectal cancer using fluoropyrimidine, irinotecan, and angiogenesis inhibitor. Clin Colorectal Cancer 2021;20(3):e173–e184. DOI: 10.1016/j.clcc.2021.03.001.Yamazak K., Yuki S., Ok E. et al. Realworld evidence on second-line treatment of metastatic colorectal cancer using fluoropyrimidine, irinotecan, and angiogenesis inhibitor. Clin Colorectal Cancer 2021;20(3):e173–e184. DOI: 10.1016/j.clcc.2021.03.001.16. Ottaiano A., Capozzi M., Tafuto S. et al. Folfiri–aflibercept vs. folfiri–bevacizumab as second line treatment of RAS mutated metastatic colorectal cancer in real practice. Front Oncol 2019;9:766.Ottaiano A., Capozzi M., Tafuto S. et al. Folfiri–aflibercept vs. folfiri–bevacizumab as second line treatment of RAS mutated metastatic colorectal cancer in real practice. Front Oncol 2019;9:766.