Surgery and OncologySurgery and OncologyХирургия и онкология2949-5857Publishing House ABV Press28210.17650/2220-3478-2019-9-1-51-59ORIGINAL REPORTОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕPrognostic value of Bax expression in the primary colon tumor of patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line treatment with a triple combination of irinotecan + oxaliplatin + long-term infusion of 5-fluorouracilПрогностическое значение уровня экспрессии Вах в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных метастатическим колоректальным раком, получивших в 1-й линии лекарственного лечения новый режим химиотерапии на основе тройной комбинации: иринотекан + оксалиплатин + длительная инфузия 5-фторурацилаDarenskayaA. D.ДаренскаяА. Д.
Russian Federation

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Анна Дмитриевна Даренская

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

darenskaya@bk.ruDobrovaN. V.ДоброваН. В.
Russian Federation

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

StepanovaE. V.СтепановаЕ. В.
Russian Federation

23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 23

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России160620199151591606201916062019Copyright ©; 2019, Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Stepanova E.V.Copyright ©; 2019, Даренская А.Д., Доброва Н.В., Степанова Е.В.2019Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Stepanova E.V.Даренская А.Д., Доброва Н.В., Степанова Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://onco-surgery.info/jour/article/view/282

Objective: to evaluate the prognostic value of Bax expression in the primary colon tumor of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving first-line treatment with a triple combination of irinotecan + oxaliplatin + long-term infusion of 5-fluorouracil.

Materials and methods. The study included patients with mCRC (morphologically (histologically) verified diagnosis of colonic adenocarcinoma) that have never received treatment for disseminated disease. Study participants received a new first-line treatment regimen with a triple combination of irinotecan + oxaliplatin + long-term infusion of 5-fluorouracil. We evaluated both short-term and long-term treatment outcomes. We also assessed the level of Bax expression in primary tumor samples (biopsy/surgery specimens) collected prior to initiation of first-line treatment using immunohistochemical methods. We analyzed the correlation between the levels of Bax expression and short-term/long-term treatment outcomes.

Results. Seventeen out of 20 mCRC patients included in the study were tested for Bax expression in the primary tumor using immunohistochemical staining. The analysis of correlation between Bax expression in tumor tissue and time-to-progression in patients with mCRC receiving first-line treatment with a triple combination of drugs demonstrated that high Bax expression was a favorable prognostic factor associated with longer time-to-progression. Median time-to-progression was significantly longer in patients with Bax overexpression than in those with low levels of Bax expression or no expression: 15.7 15,7 ± 3.38 months vs 8.6 15,7 ± 0.6 months, р = 0.012. When analyzing the impact of Bax expression on the overall survival (OS) in patients with mCRC, we found that patients with Bax overexpression demonstrated better OS (median follow-up time 17.3 15,7 ± 2.54; OS was not reached; mean value 31.26 15,7 ± 2.85 months) than patients with low Bax expression or no expression (median OS 13.60 15,7 ± 3.03 months), p = 0.021.

Conclusion. Our results suggest that Bax overexpression in the primary colon tumor is a favorable prognostic factor associated with longer progression-free survival and OS in mCRC patients receiving first-line treatment with a triple combination of drugs.

Цель исследования — оценить прогностическое значение уровня экспрессии Вах в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР), получивших в 1-й линии лекарственного лечения новый режим химиотерапии (ХТ) на основе тройной комбинации: иринотекан + оксалиплатин + длительная инфузия 5-фторурацила.

Материалы и методы. В исследование включали пациентов с мКРР, ранее не получавших лекарственного лечения по поводу диссеминированной болезни, с морфологически (гистологически) верифицированным диагнозом аденокарциномы толстой кишки и получивших в рамках настоящего исследования в качестве 1-й линии лекарственного лечения новый, разработанный нами, режим ХТ на основе тройной комбинации: иринотекан + оксалиплатин + длительная инфузия 5-фторурацила. Проводили оценку непосредственных и отдаленных результатов лечения. Иммуногистохимическим методом в ткани первичной опухоли толстой кишки (биопсийном/операционном материале), полученной до начала 1-й линии лекарственной терапии, проводили оценку уровня экспрессии молекулярно-биологического маркера Вах. Полученные данные по экспрессии Вах были сопоставлены с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

Результаты. У17 из 20 включенных в исследование больных мКРР иммуногистохимическим методом проведен анализ экспрессии Вах в ткани первичной опухоли толстой кишки, ассоциации данного маркера с прогнозом течения заболевания. При анализе влияния экспрессии маркера в опухоли на время до прогрессирования у больных мКРР на фоне 1-й линии ХТ с использованием тройной комбинации обнаружено, что высокая экспрессия Вах является благоприятным фактором, прогнозирующим увеличение времени до прогрессирования: медиана времени до прогрессирования у больных с гиперэкспрессией Вах в опухоли была достоверно выше, чем у пациентов с низкой экспрессией Bax или ее отсутствием — 15,7 15,7 ± 3,38мес против 8,6 15,7 ± 0,6 мес, р = 0,012. При анализе влияния экспрессии Вах в опухоли на общую выживаемость (ОВ) больных мКРР отмечено увеличение ОВ в группе пациентов с гиперэкспрессией Вах (при медиане наблюдения 17,3 15,7 ± 2,54мес медиана ОВ не достигнута, среднее значение — 31,26 15,7 ± 2,85мес) по сравнению с группой больных с низкой экспрессией Bax или ее отсутствием (медиана ОВ составила 13,60 15,7 ± 3,03 мес), p = 0,021.

Выводы. По нашим данным, гиперэкспрессия Вах в ткани первичной опухоли толстой кишки показала себя как фактор благоприятного прогноза выживаемости без прогрессирования и ОВ для больных мКРР, получивших в 1-й линии лекарственного лечения режим ХТ на основе тройной комбинации.

molecular biomarkersВахmetastatic colorectal cancerfirst-line treatmentchemotherapyirinotecanoxaliplatin5-fluoro-uracilмолекулярно-биологические маркерыВахметастатический колоректальный рак1-я линия лекарственного леченияхимиотерапияиринотеканоксалиплатин5-фторурацилBaldus S.E. Clinical, pathological and molecular prognostic factors in colorectal carcinomas. Pathologe 2003;24(1):49-60. PMID: 12601478. DOI: 10.1007/s00292-002-0592-7.Bianco A.R., Carlomagno C., de Lauren-tiis M. et al. Prognostic factors in human colorectal cancer. Tumori 1997;83(1 Suppl):S15-8.McLeod H.L., Murray G.I. Tumour markers of prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer 1999;79(2):191-203. PMID: 9888457. DOI: 10.1038/sj.bjc.6690033.Piard F., Martin L., Chapusot C. et al. New histologic prognostic factors in colorectal cancer. Gastroenterol Clin Biol 2002;26(Suppl 5):B62-73. PMID: 12068272.Yamada H., Kondo S., Okushiba S. et al. Analysis of predictive factors for recurrence after hepatectomy for colorectal liver metastases. World J Surg 2001;25(9):1129—33.Oncology: educational guidance with a CD. Ed. by V.I. Chissov, S.L. Daryalova. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. 560 p. (In Russ.).Онкология: Учебник с компактдиском. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 560 с.Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Khochenkov D.A., Stepanova E.V Prognostic value of E-cadherin expression in the primary colon tumor in patients with metastatic colorectal cancer who received first-line chemotherapy with irinotecan + oxaliplatin + long-term infusion of 5-fluorouracil. Farmateka = Pharmateca 2018;7(360):89—96. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В., Хоченков Д.А., Степанова Е.В. Прогностическое значение уровня экспрессии е-кадхерина в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных метастатическим колоректальным раком, получивших в первой линии лекарственного лечения новый режим химиотерапии на основе тройной комбинации: иринотекан + оксалиплатин + длительная инфузия 5-фторурацила. Фарматека 2018;7(360):89—96.Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Stepanova E.V. Impact of topoisomerase IIa overexpression in the primary colon tumor on the prognosis of metastatic colorectal cancer. Onkologicheskaya ko-loproktologiya = Colorectal oncology 2018;8(3);26—35. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В., Степанова Е.В. Влияние гиперэкспрессии топоизомеразы IIa в ткани первичной опухоли толстой кишки на прогноз у больных метастатическим колоректальным раком. Онкологическая коло-проктология 2018;8(3);26—35. DOI: 10.17650/2220-3478-2018-8-3-26-35.Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Stepanova E.V. Topoisomerase IIa (TopoIIa) as a prognostic factor in patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line treatment with oxaliplatin + capecitabine. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2018;8(3 Suppl 1):155. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В., Степанова Е.В. Топоизомераза IIa (TopoIIa) как фактор прогноза у больных метастатическим колоректальным раком, получивших в I линии лекарственного лечения режим х/т на основе оксалиплатина + капецитабина. Злокачественные опухоли 2018;8(3 Suppl 1):155.Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Stepanova E.V Intercellular adhesion molecules (E-cad-herin, p-catenin) in colorectal cancer: characteristics; their role in tumor invasion, metastasis, and regulation of tumor progression; effect on prognosis (literature review). Farmateka = Pharmateca 2018;7(360):33—9. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В., Степанова Е.В. Молекулы межклеточной адгезии (е-кадхерин, р-катенин) при колоректальном раке: характеристика; роль в механизмах опухолевой инвазии, метастазирования и регуляции опухолевого прогрессирования; влияние на прогноз (обзор литературы). Фарматека 2018;7(360):33—9.Adachi Y., Inomata M., Kakisako K. et al. Histopathologic characteristics of colorectal cancer with liver metastasis. Dis Colon Rectum 1999;42(8):1053-6. PMID: 10458130.Adachi Y., Yasuda K., Kakisako K. et al. Histopathologic criteria for local excision of colorectal cancer: multivariate analysis. Ann Surg Oncol 1999;6(4):385-8.Ahmed F.E., Vos P.W., Holbert D. Modeling survival in colon cancer: a methodological review. Mol Cancer 2007;6(1):15.Bendardaf R., Lamlum H., Pyrhonen S. Prognostic and predictive molecular markers in colorectal carcinoma. Anticancer Res 2004;24(4):2519-30.Compton C.C. Colorectal carcinoma: diagnostic, prognostic, and molecular features. Mod Pathol 2003;16(4):376—88.Davies R.J., Miller R., Coleman N. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis. Nat Rev Cancer 2005;5(3):199—209. PMID: 15738983. DOI: 10.1038/nrc1545.Forte A., D’Urso A., Gallinaro L.S. et al. Prognostic markers of the epithelial tumors of the large intestine. Ann Ital Chir 2002;73(6):587-96. PMID: 12820582.Houlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer. Mol Pathol 2001;54(4):206—14. PMID: 11477132.Zlobec I., Lugli A. Prognostic and predictive factors in colorectal cancer. J Clin Pathol 2008;61(5):561 —9. PMID: 18326017. DOI: 10.1136/jcp.2007.054858.Delektorskaya V.V. Molecular biomarkers of colon cancer metastasis and prognosis. Summary of thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2007. 23 p. (In Russ.).Делекторская В.В. Молекулярно-биологические маркеры метастазирования и прогноза при раке толстой кишки. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 23 с.Knysh V.I. Colon and rectal cancer. Moscow: Meditsina, 1997. 301 p. (In Russ.).Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. М.: Медицина, 1997. 301 с.Darenskaya A.D., Dobrova N.V. Triple combination of irino-tecan + oxaliplatin + 5-fluorouracil as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: first experience with a new treatment regimen. Onkologiches-kaya koloproktologiya = Colorectal oncology 2018;1:50-66. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В. Первый опыт применения нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации: иринотекан + оксалиплатин + длительная инфузия 5-фторурацила в I линии лекарственной терапии метастатического колоректального рака. Онкологическая колопроктология 2018;1:50-66. DOI: 10.17650/2220-3478-2018-8-1-50-66.Darenskaya A.D., Dobrova N.V. New regimen of first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmate-ca 2014;8:57-61. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В. Новый режим первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака. Фарматека 2014;8:57-61.Darenskaya A., Dobrova N.V., Lichinitser M.R. Oxaliplatin, irinotecan, and fluoro-uracil in the prolonged regimen for the first-line therapy of metastatic colorectal cancer: New therapy regimen. J Clin Oncol 2015;33(Suppl):e14617.Darenskaya A.D. First-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. New treatment regimen. Prognostic value of molecular biomarkers. Summary of thesis ... of candidate of medical sciences. Moscow, 2017. 34 p. (In Russ.).Даренская А.Д. Первая линия лекарственной терапии метастатического колоректального рака. Новый режим лечения. Прогностическая значимость молекулярно-биологических маркеров. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2017. 34 с.Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Zhukova L.G. et al. Successful treatment of metastatic colorectal cancer with achieving complete pathological response (first-line chemotherapy): a case report. Farmateka = Pharmateca 2016;8:93-9. (In Russ.).Даренская А.Д., Доброва Н.В., Жукова Л.Г и др. Клинический случай успешного лечения метастатического колоректального рака с достижением полного патоморфологического ответа (первая линия химиотерапии). Фарматека 2016;8:93-9.Stepanova E.V. Clinical and experimental aspects of investigating molecular biomarkers in malignant neoplasms. Summary of thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2008. 24 p. (In Russ.).Степанова Е.В. Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров при злокачественных новообразованиях. Aвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008. 24 с.Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205-16. PMID: 10655437.Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research, 2007.