Surgery and OncologySurgery and OncologyХирургия и онкология2949-5857Publishing House ABV Press12010.17650/2220-3478-2015-1-9-19REVIEWОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫRADIORESISTANCE OF THE TUMOR AND ITS SOLUTIONS (LITERATURE REVIEW)РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОПУХОЛИ И ПУТИ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)BarsukovYu. A.БарсуковЮ. А.Russian Federation
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center; 24 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia
ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Presented article is a review of domestic and foreign literature on the application of radiomodifying drugs with electron-affinic properties (metronidazole and its derivatives) with the aim of increasing the effectiveness of radiation therapy. The mechanism of action and properties of the electron-affinic drugs of is described. Special attention is paid to the creation of a new medicinal form of metronidazole with the hydrogel-based biopolymer and its inclusion in combined treatment of resectable and locally advanced rectal cancer.
Представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по применению радиомодификаторов, обладающих электронакцепторными свойствами (метронидазол (МЗ) и его производные) с целью повышения эффективности лучевой терапии. Рассмотрен механизм действия и характеристика препаратов электронакцепторной группы. Особо внимание обращено на создание новой лечебной формы МЗ в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия и включение его в комплексное лечение операбельного и местнораспространенного рака прямой кишки.
electronacceptor compoundsmetronidazole and its derivativesэлектронакцепторные соединенияметронидазол и его производные1. Терапевтическая радиология. Руководство для врачей под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. М., 2010. 552 с. [Therapeutic radiology. Manual for doctors. Under the ed. A.F. Tsyba, Y.S. Mardynskiy. M., 2010. 552 p. (In Russ.)].Терапевтическая радиология. Руководство для врачей под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. М., 2010. 552 с. [Therapeutic radiology. Manual for doctors. Under the ed. A.F. Tsyba, Y.S. Mardynskiy. M., 2010. 552 p. (In Russ.)].2. Ярмоненко С.П., А.А. Вайнсон. Радио- биология человека и животных. М., 2004. 549 с. [Yarmonenko S.P., A.A. Vaynson. Bioradiology of humans and animals. M., 2004. 549 p. (In Russ.)].Ярмоненко С.П., А.А. Вайнсон. Радио- биология человека и животных. М., 2004. 549 с. [Yarmonenko S.P., A.A. Vaynson. Bioradiology of humans and animals. M., 2004. 549 p. (In Russ.)].3. Adams G.E., Chemical radiosensitization of hypoxic cells. Br Med Bull 1973;29(1): 48–53.Adams G.E., Chemical radiosensitization of hypoxic cells. Br Med Bull 1973;29(1): 48–53.4. Chapman J.D., Reuvers A.P., Borsa J. Nitroheterocyclic drugs as selective radiosensitizers of hypoxic mammalian cells. Cancer Chemother Rep 1974;58:559–70.Chapman J.D., Reuvers A.P., Borsa J. Nitroheterocyclic drugs as selective radiosensitizers of hypoxic mammalian cells. Cancer Chemother Rep 1974;58:559–70.5. Chapman J.D., Franko A.J., Sharplin J. A marker for hypoxic cells in tumours with potential clinic applicability. Brit J Cancer 1981;43(4):546–50.Chapman J.D., Franko A.J., Sharplin J. A marker for hypoxic cells in tumours with potential clinic applicability. Brit J Cancer 1981;43(4):546–50.6. Delchier J.C., Malfertheiner P., Thieroff- Ekerdt R. Use of a combination formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline with omeprazole as a rescue therapy for eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2014;40(2):171–7.Delchier J.C., Malfertheiner P., Thieroff- Ekerdt R. Use of a combination formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline with omeprazole as a rescue therapy for eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2014;40(2):171–7.7. Падейская Е.Н. Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения анаэроб- ных и протозойных инфекций. Обзор лите- ратуры. Инфекции и антимикробная тера- пия 2000;2(4):110–6. [Padeyskaya E.N. Drugs of 5-nitroimidazole group for treatment of anaerobic and protozoal infections. Literature review. Infektsii i antimikrobnaya terapiya = Infections and antimicrobial therapy 2000;2(4):110–6 (In Russ.)].Падейская Е.Н. Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения анаэроб- ных и протозойных инфекций. Обзор лите- ратуры. Инфекции и антимикробная тера- пия 2000;2(4):110–6. [Padeyskaya E.N. Drugs of 5-nitroimidazole group for treatment of anaerobic and protozoal infections. Literature review. Infektsii i antimikrobnaya terapiya = Infections and antimicrobial therapy 2000;2(4):110–6 (In Russ.)].8. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиниче- ская фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. С. 463. [Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Clinical pharmacokinetics. M.: Meditsina, 1985. 463 pp.].Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиниче- ская фармакокинетика. М.: Медицина, 1985. С. 463. [Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Clinical pharmacokinetics. M.: Meditsina, 1985. 463 pp.].9. Falagas M.E, Walker A.M., Jick H. et al. Late incidence of cancer after metronidazole use: a matched metronidazole user/nonuser study. Clin Infect Dis 1998;26(2):384–8.Falagas M.E, Walker A.M., Jick H. et al. Late incidence of cancer after metronidazole use: a matched metronidazole user/nonuser study. Clin Infect Dis 1998;26(2):384–8.10. Anderson R.F., Patel K.B. Effect of lipophilicity of nitroimidazoles on radiosensitization of hypoxic bacterial cells in vitro. Br J Cancer 1979;39(6): 705–10.Anderson R.F., Patel K.B. Effect of lipophilicity of nitroimidazoles on radiosensitization of hypoxic bacterial cells in vitro. Br J Cancer 1979;39(6): 705–10.11. Adams G.E., Asquith J.C., Watts E. Electron-affinic sensitizers for hypoxic cells irradiated in vitro and in vivo: current status. Advances in chemical radiosensitization. Vienna: IAEA, 1974. P. 1–12.Adams G.E., Asquith J.C., Watts E. Electron-affinic sensitizers for hypoxic cells irradiated in vitro and in vivo: current status. Advances in chemical radiosensitization. Vienna: IAEA, 1974. P. 1–12.12. Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучений. М.: Атомиздат, 1979. С. 216.Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучений. М.: Атомиздат, 1979. С. 216.[Èydus L.H. Physicochemical basis of radiobiological processes and radiation protection. M.: Atomizdat, 1979. P. 216 (In Russ.)].[Èydus L.H. Physicochemical basis of radiobiological processes and radiation protection. M.: Atomizdat, 1979. P. 216 (In Russ.)].13. Harrison L.B., Chadha M., Hill R.J. et al. Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapy outcomes. Oncologist 2002;7:492–508.Harrison L.B., Chadha M., Hill R.J. et al. Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapy outcomes. Oncologist 2002;7:492–508.14. Goldman P., Koch R.L.,Chrystal E.J.T. Anaerobic metabolism of metronidazole and its consequences. In: Radiation Sensitizers. Ed. L. Brady. New York: Masson Publ, 1980. P. 225–231.Goldman P., Koch R.L.,Chrystal E.J.T. Anaerobic metabolism of metronidazole and its consequences. In: Radiation Sensitizers. Ed. L. Brady. New York: Masson Publ, 1980. P. 225–231.15. Sutherland E.M. Selective chemotherapy of non-cycling cells in an in vitro tumor model. Cancer Res 1974;34:3501–4.Sutherland E.M. Selective chemotherapy of non-cycling cells in an in vitro tumor model. Cancer Res 1974;34:3501–4.16. Sridhar R., Koch C., Sutherland R. Cyto- toxicity of two nitroimidazole radiosensitizers in an vitro tumor model. Int J Radiat Oncology Biol Phys 1976;1(11–12):1149–57.Sridhar R., Koch C., Sutherland R. Cyto- toxicity of two nitroimidazole radiosensitizers in an vitro tumor model. Int J Radiat Oncology Biol Phys 1976;1(11–12):1149–57.17. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К. и др. Метронидазол, основ- ные экспериментальные результаты, пер- спективы для клиники. Медицинская ра- диология 1984;29(2):10–20. [Pelevina I.I., Voronina S.S., Karakulov R.K. et al. Metronidazole, main experimental results, prospects for the clinic. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1984;29(2):10–20 (In Russ.)].Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К. и др. Метронидазол, основ- ные экспериментальные результаты, пер- спективы для клиники. Медицинская ра- диология 1984;29(2):10–20. [Pelevina I.I., Voronina S.S., Karakulov R.K. et al. Metronidazole, main experimental results, prospects for the clinic. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1984;29(2):10–20 (In Russ.)].18. Astor M., Hall E.J., Martin J. et al. Radiosensitizing and cytotoxic properties of ortho-substituted 4- and 5-nitroimidazoles: role of NPSH reactivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8(3–4):409–13.Astor M., Hall E.J., Martin J. et al. Radiosensitizing and cytotoxic properties of ortho-substituted 4- and 5-nitroimidazoles: role of NPSH reactivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8(3–4):409–13.19. Biaglow J.E, Nygard O.F., Greenstock C.L. Redox reactions of anoxic radiosensitizers. Radiat Res 1974;(59):158.Biaglow J.E, Nygard O.F., Greenstock C.L. Redox reactions of anoxic radiosensitizers. Radiat Res 1974;(59):158.20. Siemann D.W., Mulcahy R.T. Sensitization of cancer chemotherapeutic agents by nitroheterocyclics. Biochem Pharmacol 1986;35(1):111–5.Siemann D.W., Mulcahy R.T. Sensitization of cancer chemotherapeutic agents by nitroheterocyclics. Biochem Pharmacol 1986;35(1):111–5.21. Rockwell S. Combination therapy with misonidazole and mitomycin C: lack of chemosensitization of EMT6 tumor cells in vivo or in vitro. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10(9):1631–4.Rockwell S. Combination therapy with misonidazole and mitomycin C: lack of chemosensitization of EMT6 tumor cells in vivo or in vitro. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10(9):1631–4.22. Fowler J.F. Eighth annual Juan del Regato lecture. Chemical modifiers of radiosensitivity – theory and reality: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11(4):665–74.Fowler J.F. Eighth annual Juan del Regato lecture. Chemical modifiers of radiosensitivity – theory and reality: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11(4):665–74.23. Ярмоненко С.П. Моделирование в лу- чевой терапии. Итоги науки и техники. Се- рия «Онкология». М., Медицина, 1987.Ярмоненко С.П. Моделирование в лу- чевой терапии. Итоги науки и техники. Се- рия «Онкология». М., Медицина, 1987.С. 156–191. [Yarmonenko S.P. Simulation in radiation therapy. The results of science and technology. “Oncology” series. M.: Meditsina, 1987. Pp. 156–191 (In Russ.)].24. Morgan J.E., Bleehen N.M. Interactions between misonidazole and hyperthermia in EMT6 spheroids. Br J Cancer 1981;34(6):810–8.Morgan J.E., Bleehen N.M. Interactions between misonidazole and hyperthermia in EMT6 spheroids. Br J Cancer 1981;34(6):810–8.25. Urtasun R.C., Band P., Chapman J.D., Rabin H. Phase I study of high-dose metronidazole: A specific in vivo and in vitro radiosensitizers of hypoxic cells. Radiology 1975;117:129–33.Urtasun R.C., Band P., Chapman J.D., Rabin H. Phase I study of high-dose metronidazole: A specific in vivo and in vitro radiosensitizers of hypoxic cells. Radiology 1975;117:129–33.26. Urtasun R.C., Sturmwind J., Rabin H. et al. Letter: “High-dose” metronidazole: a preliminary pharmacological study prior to its investigational use in clinical radiotherapy trials. Brit J Radiol 1974;47(2):297–9.Urtasun R.C., Sturmwind J., Rabin H. et al. Letter: “High-dose” metronidazole: a preliminary pharmacological study prior to its investigational use in clinical radiotherapy trials. Brit J Radiol 1974;47(2):297–9.27. Chapman J.D., Reuvers A.P., Borsa J. Nitroheterocyclic drugs as selective radiosensitizers of hypoxic mammalian cells. Cancer Chemother Rep 1974;58:559–70.Chapman J.D., Reuvers A.P., Borsa J. Nitroheterocyclic drugs as selective radiosensitizers of hypoxic mammalian cells. Cancer Chemother Rep 1974;58:559–70.28. Pettersen E.O. Toxic and radiosensitizing effect of the 2-nitroimidazole misonidazole (Ro-01-0582) on murine CFU in vivo. Brit J Cancer Suppl 1978;3:107–10.Pettersen E.O. Toxic and radiosensitizing effect of the 2-nitroimidazole misonidazole (Ro-01-0582) on murine CFU in vivo. Brit J Cancer Suppl 1978;3:107–10.29. La-Russo N.F., Tomasz M., Muller M., Lipman R. Interaction of metronidazole with nucleic acids in vitro. J Molec Pharmacol 1977;13(5):872–82.La-Russo N.F., Tomasz M., Muller M., Lipman R. Interaction of metronidazole with nucleic acids in vitro. J Molec Pharmacol 1977;13(5):872–82.30. Karim A.B. Prolonged metronidazole administration with protracted radiotherapy: a pilot study on response of advanced tumours. Brit J Cancer Suppl 1978;37(3):299–301.Karim A.B. Prolonged metronidazole administration with protracted radiotherapy: a pilot study on response of advanced tumours. Brit J Cancer Suppl 1978;37(3):299–301.31. Саркисян Ю.Х., Антонова А.М., Воронина С.С. и др. Опыт использования трихопола в комплексной лучевой терапии рака прямой кишки. Медицинская радио- логия 1981;8:7–11. [Sarkisyan Y.K., Antonova A.M., Voronina S.S. et al. Experience with trichopolum application in complex radiation therapy for rectal cancer. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1981;8:7–11 (In Russ.)].Саркисян Ю.Х., Антонова А.М., Воронина С.С. и др. Опыт использования трихопола в комплексной лучевой терапии рака прямой кишки. Медицинская радио- логия 1981;8:7–11. [Sarkisyan Y.K., Antonova A.M., Voronina S.S. et al. Experience with trichopolum application in complex radiation therapy for rectal cancer. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1981;8:7–11 (In Russ.)].32. Абдельлатиф М.С. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением интенсивного облу- чения и радиосенсибилизатора метронида- зола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Киев, 1982. [Abdellatif M.S. Combined and radiation therapy of patients with rectal cancer with application of intense radiation and radiosensitizer of metronidazole. Abstract. Thesis ... Ph. D. med. Kiev, 1982 (In Russ.)].Абдельлатиф М.С. Комбинированное и лучевое лечение больных раком прямой кишки с применением интенсивного облу- чения и радиосенсибилизатора метронида- зола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Киев, 1982. [Abdellatif M.S. Combined and radiation therapy of patients with rectal cancer with application of intense radiation and radiosensitizer of metronidazole. Abstract. Thesis ... Ph. D. med. Kiev, 1982 (In Russ.)].33. Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Конопляников А.Г., Голдобенко Г.В. Непо- средственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злока- чественными опухолями с использованием метронидазола. Медицинская радиология 1983;2:7–12. [Baysogolov G.D., Berdov B.A., Konoplyanikov A.G., Goldobenko G.V. The immediate results of radiation and combined treatment of patients with malignant tumors with application of metronidazole. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1983;2:7–12 (In Russ.)].Байсоголов Г.Д., Бердов Б.А., Конопляников А.Г., Голдобенко Г.В. Непо- средственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злока- чественными опухолями с использованием метронидазола. Медицинская радиология 1983;2:7–12. [Baysogolov G.D., Berdov B.A., Konoplyanikov A.G., Goldobenko G.V. The immediate results of radiation and combined treatment of patients with malignant tumors with application of metronidazole. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1983;2:7–12 (In Russ.)].34. Зельвин Б.М., Поляков П.Ю., Зимина Е.С. и др. Фармакокинетика и действие на орга- низм метронидазола при использовании его в качестве радиосенсибилизатора. Ме- дицинская радиология 1984;38–44. [Zelvin B.M., Polyakov P.Y., Zimina E.S. et al. Pharmacokinetics and effects of metronidazole on the body when used as a radiosensitizer. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1984;38–44 (In Russ.)].Зельвин Б.М., Поляков П.Ю., Зимина Е.С. и др. Фармакокинетика и действие на орга- низм метронидазола при использовании его в качестве радиосенсибилизатора. Ме- дицинская радиология 1984;38–44. [Zelvin B.M., Polyakov P.Y., Zimina E.S. et al. Pharmacokinetics and effects of metronidazole on the body when used as a radiosensitizer. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1984;38–44 (In Russ.)].35. Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. и др. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований. Медицинская радиоло- гия 1986;7:6–13. [Daryalova S.L., Polyakov P.Y., Kiseleva E.S. et al. Metronidazole in radiation therapy of malignant tumors. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1986;7:6–13 (In Russ.)].Дарьялова С.Л., Поляков П.Ю., Киселева Е.С. и др. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований. Медицинская радиоло- гия 1986;7:6–13. [Daryalova S.L., Polyakov P.Y., Kiseleva E.S. et al. Metronidazole in radiation therapy of malignant tumors. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1986;7:6–13 (In Russ.)].36. Ludwig E., Csiba A., Magyar T. Age- associated pharmacokinetic changes of metronidazole. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983;21(2):87–91.Ludwig E., Csiba A., Magyar T. Age- associated pharmacokinetic changes of metronidazole. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983;21(2):87–91.37. Workman P. Pharmacokinetics of hypoxic cell radiosensitizers: a review. Cancer Clin Trials 1980;3(3):237–51.Workman P. Pharmacokinetics of hypoxic cell radiosensitizers: a review. Cancer Clin Trials 1980;3(3):237–51.38. Коноплянников А.Г., Успенский В.А. Использование электронакцепторных сое- динений в схемах лучевого и лекарствен- ного лечения больных со злокачественны- ми новообразованиями. Медицина и здравоохранение, серия «Онкология», вып. 2. М., 1988. 54 с. [Konoplyannikov A.G., Uspensky V.A. Use of electron acceptor compounds in the schemes of radiation and drug therapy of patients with malignant tumors. Medicine and healthcare, “Oncology” series, vol. 2. M., 1988. 54 p. (In Russ.)].Коноплянников А.Г., Успенский В.А. Использование электронакцепторных сое- динений в схемах лучевого и лекарствен- ного лечения больных со злокачественны- ми новообразованиями. Медицина и здравоохранение, серия «Онкология», вып. 2. М., 1988. 54 с. [Konoplyannikov A.G., Uspensky V.A. Use of electron acceptor compounds in the schemes of radiation and drug therapy of patients with malignant tumors. Medicine and healthcare, “Oncology” series, vol. 2. M., 1988. 54 p. (In Russ.)].39. Байсоголов Г.Д, Бердов Б.А., Коноплянников А.Г. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием метронидазо- ла. Медицинская радиология 1983;28(2): 7–12. [Baysogolov G.D., Berdov B.A., Konoplyannikov A.G. The immediate results of radiation and combined therapies of patients with malignant tumors with application of metronidazole. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1983;28(2):7–12 (In Russ.)].Байсоголов Г.Д, Бердов Б.А., Коноплянников А.Г. Непосредственные результаты лучевого и комбинированного лечения больных со злокачественными опухолями с использованием метронидазо- ла. Медицинская радиология 1983;28(2): 7–12. [Baysogolov G.D., Berdov B.A., Konoplyannikov A.G. The immediate results of radiation and combined therapies of patients with malignant tumors with application of metronidazole. Meditsinskaya radiologiya = Medical radiology 1983;28(2):7–12 (In Russ.)].40. Urtasun R.C., Tanasichuk H., Fulton D. et al. High dose misonidazole with dexamethasone rescue: a possible approach to circumvent neurotoxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8(3–4):365–9.Urtasun R.C., Tanasichuk H., Fulton D. et al. High dose misonidazole with dexamethasone rescue: a possible approach to circumvent neurotoxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8(3–4):365–9.41. Сальников Л.В., Мезенцев А.И., Барыбин А.С. Динамика содержания ме- тронидазола в перевивных опухолях после его аппликации в димексиде. Радиомоди- фикаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1985. С. 20–21. [Salnikov L.V., Mezencev A.I., Barybin A.S. Dynamics of metronidazole content in transplantable tumors after its application in dimexidum. Radiomodifiers in radiation therapy of tumors. Obninsk, 1985. Pp. 20–21 (In Russ.)].Сальников Л.В., Мезенцев А.И., Барыбин А.С. Динамика содержания ме- тронидазола в перевивных опухолях после его аппликации в димексиде. Радиомоди- фикаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1985. С. 20–21. [Salnikov L.V., Mezencev A.I., Barybin A.S. Dynamics of metronidazole content in transplantable tumors after its application in dimexidum. Radiomodifiers in radiation therapy of tumors. Obninsk, 1985. Pp. 20–21 (In Russ.)].42. Moulder J.E., Lo P.S., Fischer J.J. Effect of combined metronidazole and DMSO on tumor control and skin tolerance in the rat. Br J Cancer Suppl 1978;(3):216–9.Moulder J.E., Lo P.S., Fischer J.J. Effect of combined metronidazole and DMSO on tumor control and skin tolerance in the rat. Br J Cancer Suppl 1978;(3):216–9.43. Кузин А.М., Цыб А.Ф., Ярмоненко С.П. Теоретические основы использования некоторых модифицирующих агентов при лучевой терапии злокачественных новообразований (программа «Модификатор»). Радиобиология 1981;21(5):744–51. [Kuzin A.M., Tsyb A.F., Yarmonenko S.P. Theoretical foundations of the use of certain modifying agents in radiation therapy of malignant tumors (the program “Modifier”). Radiobiologiya = Bioradiology 1981;21(5):744–51 (In Russ.)].Кузин А.М., Цыб А.Ф., Ярмоненко С.П. Теоретические основы использования некоторых модифицирующих агентов при лучевой терапии злокачественных новообразований (программа «Модификатор»). Радиобиология 1981;21(5):744–51. [Kuzin A.M., Tsyb A.F., Yarmonenko S.P. Theoretical foundations of the use of certain modifying agents in radiation therapy of malignant tumors (the program “Modifier”). Radiobiologiya = Bioradiology 1981;21(5):744–51 (In Russ.)].44. Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Кондратьева А.П. и др. Лучевое лечение местно-распространенного рака прямой кишки с использованием радиосенсибили- затора – метронидазола. В кн.: Радиомоди- фикаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. С. 27–28. [Goldobenko G.V., Knysh V.I., Kondratieva A.P. et al. Radiation therapy for locally advanced rectal cancer with the use of radiosensitizer – metronidazole. In the book: Radiomodifiers in radiation therapy of tumors. Obninsk, 1982. Pp. 27–28 (In Russ.)].Голдобенко Г.В., Кныш В.И., Кондратьева А.П. и др. Лучевое лечение местно-распространенного рака прямой кишки с использованием радиосенсибили- затора – метронидазола. В кн.: Радиомоди- фикаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. С. 27–28. [Goldobenko G.V., Knysh V.I., Kondratieva A.P. et al. Radiation therapy for locally advanced rectal cancer with the use of radiosensitizer – metronidazole. In the book: Radiomodifiers in radiation therapy of tumors. Obninsk, 1982. Pp. 27–28 (In Russ.)].45. Overgaard J. Effect of misonidazole and hyperthermia on the radiosensitivity of a C3H mouse mammary carcinoma and its surrounding normal tissue. Br J Cancer 1980;41(1):10–21.Overgaard J. Effect of misonidazole and hyperthermia on the radiosensitivity of a C3H mouse mammary carcinoma and its surrounding normal tissue. Br J Cancer 1980;41(1):10–21.46. Honess D.J., Workman P., Morgan J.E., Bleehen N.M. Effects of local hyperthermia on the pharmacokinetics of misanidazole in the anaesttetized mouse. Br J Cancer 1980;41(4):529–40.Honess D.J., Workman P., Morgan J.E., Bleehen N.M. Effects of local hyperthermia on the pharmacokinetics of misanidazole in the anaesttetized mouse. Br J Cancer 1980;41(4):529–40.47. Stone H.B. Enhancement of local tumour control by misanidazole and hyperthermia. Br J Cancer 1978;3:178–83.Stone H.B. Enhancement of local tumour control by misanidazole and hyperthermia. Br J Cancer 1978;3:178–83.48. Кожушков А.И. Лучевое и комбиниро- ванное лечение местно-распространенных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации. М., 1988. С. 26–30. 48. [Kozhushkov A.I. Radiation and combined therapy of locally advanced rectal cancer in a poliradiomodification. M., 1988. Pp. 26–30 (In Russ.)].Кожушков А.И. Лучевое и комбиниро- ванное лечение местно-распространенных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации. М., 1988. С. 26–30. 48. [Kozhushkov A.I. Radiation and combined therapy of locally advanced rectal cancer in a poliradiomodification. M., 1988. Pp. 26–30 (In Russ.)].49. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. М., 2011. 96 с. [Barsukov Yu.A. Combined and complex treatment of patients with rectal cancer. M., 2011. 96 p.(In Russ.)].Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. М., 2011. 96 с. [Barsukov Yu.A. Combined and complex treatment of patients with rectal cancer. M., 2011. 96 p.(In Russ.)].50. Патент РФ № 2352359 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях». 2007 г. [Patent RF No. 2352359 “A method of creating a composition for drug delivery to the cavity of the body in diseases” 2007 (In Russ.)].Патент РФ № 2352359 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях». 2007 г. [Patent RF No. 2352359 “A method of creating a composition for drug delivery to the cavity of the body in diseases” 2007 (In Russ.)].51. Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Николаев А.В. и др. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии. Медицинская радио- логия и радиационная безопасность 2008;53(2):25–30. [Barsukov Y.A., Tkachev S.I., Nikolaev A.V. et al. Treatment of colorectal cancer using several radiomodifiers in preoperative radiotherapy. Meditsinskaya radiologiya i radiotsionnaya besopasnost’ = Medical radiology and radiation safety 2008;53(2):25–30 (In Russ.)].Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Николаев А.В. и др. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии. Медицинская радио- логия и радиационная безопасность 2008;53(2):25–30. [Barsukov Y.A., Tkachev S.I., Nikolaev A.V. et al. Treatment of colorectal cancer using several radiomodifiers in preoperative radiotherapy. Meditsinskaya radiologiya i radiotsionnaya besopasnost’ = Medical radiology and radiation safety 2008;53(2):25–30 (In Russ.)].52. Патент РФ № 2311909 «Способ лечения рака прямой кишки». 2005 г. [Patent RF No. 2311909 “Treatment mode of colorectal cancer” 2005 (In Russ.)].Патент РФ № 2311909 «Способ лечения рака прямой кишки». 2005 г. [Patent RF No. 2311909 “Treatment mode of colorectal cancer” 2005 (In Russ.)].53. Барсуков Ю.А., Кузьмичев Ю.А., Ткачев С.И. и др. Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использо- ванием неоадъювантной термохимиолуче- вой терапии. Онкологическая колопрокто- логия 2014;3:23–8. [Barsukov Y.A., Kuzmichev Y.A., Tkachev S.I. et al. Complex treatment of patients with rectal can- cer with the use of neoadjuvant thermochemo- radiological therapy. Onkologicheskaya koloproktologiya = Cancer Coloproctology 2014;3:23–8 (In Russ.)].Барсуков Ю.А., Кузьмичев Ю.А., Ткачев С.И. и др. Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использо- ванием неоадъювантной термохимиолуче- вой терапии. Онкологическая колопрокто- логия 2014;3:23–8. [Barsukov Y.A., Kuzmichev Y.A., Tkachev S.I. et al. Complex treatment of patients with rectal can- cer with the use of neoadjuvant thermochemo- radiological therapy. Onkologicheskaya koloproktologiya = Cancer Coloproctology 2014;3:23–8 (In Russ.)].54. Патент РФ № 2414936 «Способ лечения рака прямой кишки». 2011 г. [Patent RF No. 2414936 “Treatment mode of colorectal cancer” 2011 (In Russ.)].Патент РФ № 2414936 «Способ лечения рака прямой кишки». 2011 г. [Patent RF No. 2414936 “Treatment mode of colorectal cancer” 2011 (In Russ.)].55. Гордеев С.С. Варианты неоадъювант- ной химиолучевой терапии больных мест- но-распространенным раком прямой киш- ки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. 26 с. [Gordeev S.S. Options of neoadjuvant chemoradiotherapy of patients with locally advanced rectal cancer. Abstract. Thesis ... Ph. D. med. M., 2013. 26 p. (In Russ.)].Гордеев С.С. Варианты неоадъювант- ной химиолучевой терапии больных мест- но-распространенным раком прямой киш- ки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. 26 с. [Gordeev S.S. Options of neoadjuvant chemoradiotherapy of patients with locally advanced rectal cancer. Abstract. Thesis ... Ph. D. med. M., 2013. 26 p. (In Russ.)].