Long-term outcomes in young patients with breast cancer. Multicenter, matched-cohort study

K. U. Memetov; Меметов Х. У.; A. A. Parokonnaya; Пароконная А. А.; E. S. Makarov; Макаров Е. С.; V. A. Suravatkin; Сураваткин В. А.; A. A. Izmaylov; Измайлов А. А.; M. Y. Kuzmenko; Кузьменко М. Я.; V. I. Pavlova; Павлова В. И.; R. A. Zukov; Зуков Р. А.; V. A. Ivanov; Иванов В. А.; N. M. Fedorov; Федоров Н. М.; A. V. Petrovskiy; Петровский А. В.

doi:10.17650/2949-5857-2025-15-4-69-75

Long-term outcomes in young patients with breast cancer. Multicenter, matched-cohort study

Authors: Memetov K.U.¹, Parokonnaya A.A.¹, Makarov E.S.¹, Suravatkin V.A.², Izmaylov A.A.², Kuzmenko M.Y.³^,4, Pavlova V.I.³^,4, Zukov R.A.⁵, Ivanov V.A.¹, Fedorov N.M.⁶, Petrovskiy A.V.¹^,7
Affiliations:
1. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
2. Republican Clinical Oncological Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan
3. Multidisciplinary Clinical Medical Center “Medical City”
4. Tyumen State Medical University, Ministry of Health of Russia
5. V.F. Voyno-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia
6. Туumen State Medical University, Ministry of Health of Russia
7. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)
Issue: Vol 15, No 4 (2025)
Pages: 69-75
Section: ORIGINAL REPORT
Published: 21.12.2025
URL: https://onco-surgery.info/jour/article/view/887
DOI: https://doi.org/10.17650/2949-5857-2025-15-4-69-75
ID: 887

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Despite existing clinical guidelines, representative data on breast cancer outcomes in patients aged 25 years and younger remain limited.

Aim. To analyze long-term survival in this age group.

Materials and methods. We conducted a retrospective, multicenter study that included patients treated between 2008 and 2020. From 552 tracked cases, 2 groups matched by disease stage and tumor molecular subtypes were formed using 1:2 pseudo-randomization: the study group (n = 63, age ≤ 25 years) and the control group (n = 126, age > 25 years). The distribution of clinical stages was identical in both groups: in the study group, stage IA was observed in 11 patients (17.5 %), IIA in 18 (28.6 %), IIB in 13 (20.6 %), IIIA in 6 (9.5 %), IIIB in 7 (11.1 %), and IIIC in 8 (12.7 %); in the control group the corresponding numbers were 22, 36, 26, 12, 14, and 16 cases, respectively (the same proportions). Overall survival and recurrence-free survival (RFS) were assessed.

Results. The analysis revealed a statistically significant decrease in RFS in the group of young patients. The median RFS was 73.9 months compared to 82.8 months in the control group, which is consistent with the survival analysis results (p = 0.027). The 5-year RFS was significantly lower – 55.7 % versus 77.1 %, and the 10-year RFS was 36.3 % versus 49.8 % (p = 0.027). Regarding overall survival, although the median and 5-year survival rates in the ≤ 25 years group were also lower (149.7 months and 79 % versus 157.3 months and 89 %, respectively), the difference did not reach statistical significance (p = 0.229).

Conclusion. Patients with breast cancer aged ≤ 25 years have significantly lower recurrence-free survival, confirming the concept of more aggressive disease course in young age, likely associated with adverse biological features of the tumors. These findings underscore the need to identify modifiable prognostic factors and develop more effective treatment strategies for this patient category.

Keywords

breast cancer, young age, overall survival

Full Text

Введение

Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при злокачественных новообразованиях молочной железы, согласно данным литературы, достигает 64,5–90 % [1–3]. Важно отметить, что эти значения в основном получены при анализе когорт пациенток старшего возраста (медиана 49–63 года) [4–6]. Таким образом, современные эпидемиологические данные и стандарты терапии в значительной степени отражают особенности течения заболевания у пациенток старшей возрастной группы.

Особый научный и клинический интерес представляет категория молодых пациенток. Рак молочной железы (РМЖ) в возрасте 25 лет и младше является казуистически редким, составляя < 4 % всех случаев заболевания [7]. Именно низкая распространенность патологии в этой группе объясняет дефицит репрезентативных данных об эпидемиологических особенностях, клиническом течении и отдаленных результатах лечения. Крупные рандомизированные исследования, как правило, не включают достаточное число пациенток этого возраста, а существующие клинические рекомендации по скринингу не предусматривают обследование женщин до 25 лет ввиду низкого популяционного риска. Следовательно, доказательная база для ведения самых молодых пациенток фрагментарна, а действующие стандарты терапии по умолчанию экстраполированы из исследований с участием пациенток более старшего возраста.

Вопросы лечения РМЖ у молодых женщин регулярно становятся предметом обсуждения экспертного сообщества. Так, в 2012 г. опубликован консенсус Европейского общества специалистов по раку молочной железы (European Society of Breast Cancer Specialists, EUSOMA) [8], а актуальные принципы лечения отражены в международных рекомендациях Европейской школы онкологии (European School of Oncology, ESO) и Европейской ассоциации медицинских онкологов (European Society for Medical Oncology, ESMO) «Рак молочной железы у молодых женщин 5» (Breast Cancer in Young Women 5, BCY5), которые утверждаются каждые 2 года [9]. Однако и эти документы рассматривают широкую возрастную категорию молодых пациенток – до 40 лет, не выделяя подгруппу «крайне молодого возраста» (до 25 лет), которая может характеризоваться уникальными биологическими и клиническими особенностями.

Цель настоящего исследования – анализ отдаленных результатов лечения, включая показатели выживаемости, пациенток в возрасте до 25 лет со злокачественными новообразованиями молочной железы для восполнения выраженного недостатка достоверных сведений.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели выполнено ретроспективное многоцентровое когортное исследование с использованием метода псевдорандомизации для формирования сопоставимых групп. В анализ включены данные пациенток с верифицированным диагнозом РМЖ, получавших лечение в период с 2007 по 2020 г. в следующих медицинских учреждениях: отделение опухолей молочной железы отдела онкомаммологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина (Москва), Республиканский клинический онкологический диспансер (Уфа), Тюменский государственный медицинский университет, Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского. Все пациенты, данные которых анализировались в исследовании, подписали информированное добровольное согласие на лечение. Критерии включения: верифицированный местно-распространенный РМЖ, возраст от 18 лет. Критерии исключения: возраст старше 35 лет, мужской пол пациентов, первично генерализованный рак молочной железы, синхронные или метахронные злокачественные новообразования в анамнезе.

Дизайн исследования и методы анализа. Исходную выборку разделили на 2 группы: основную (до 25 лет) и контрольную (старше 25 лет). Для минимизации систематической ошибки и обеспечения сопоставимости групп по ключевым прогностическим параметрам использовали метод псевдорандомизации с применением алгоритма cardinality matching (пакет MatchIT в программном обеспечении Rstudio) в соотношении 1:2. Первичными конечными точками исследования определены ОВ (время от начала лечения до наступления смерти от любой причины) и безрецидивная выживаемость (БРВ, время от начала лечения до развития локального рецидива, отдаленных метастазов или смерти). Наблюдения, завершившиеся без событий, учитывали как цензурированные данные. Анализ выживаемости проводили методом Каплана–Майера с расчетом медианы наблюдения обратным методом Каплана–Майера. Для сравнения категориальных переменных применяли критерий Пирсона. Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного обеспечения SPSS 27.0.

Результаты

В соответствии с критериями включения и исключения из клинических архивов участвующих центров отобрано 552 истории болезни пациенток с РМЖ. Исходная когорта включала 64 (11,6 %) пациентки в возрасте до 25 лет (основная группа) и 488 (88,4 %) пациенток старше 25 лет (контрольная группа). После псевдорандомизации в соотношении 1 : 2 для балансировки по стадии заболевания и молекулярному подтипу в окончательный анализ включили 63 пациентки основной группы и 126 пациенток группы контроля (рис. 1). Одна пациентка исключена из исходной основной группы из-за невозможности подбора адекватной пары.

Рис. 1. Диаграмма распределения пациенток

Fig. 1. Diagram of patient distribution

Характеристики пациенток. Данные о распределении по стадиям заболевания, молекулярно-биологическим и гистологическим подтипам представлены в табл. 1. Метод псевдорандомизации обеспечил статистически идентичное распределение по стадиям и молекулярным подтипам (p = 1,0 для всех сравнений), что подтверждает корректность формирования групп. Не выявлено достоверных различий и по другим патолого-морфологическим параметрам, включая гистологический тип и степень злокачественности. Единственным значимым различием между группами стала частота проведения молекулярно-генетического тестирования на герминальные мутации, которая была достоверно выше в контрольной группе (84,9 % против 69,8 %; p = 0,015). При этом частота выявления мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 между группами существенно не различалась.

Таблица 1. Клинико-патологические характеристики пациенток после псевдорандомизации

Table 1. Clinical and pathological characteristics of the patients after pseudo-randomization

Характеристика

Characteristic

Основная группа, n (%)

Study group, n (%)

Контрольная группа, n (%)

Control group, n (%)

Всего пациенток

Total number of patients

63 (100)

126 (100)

–

Стадия заболевания:

Disease stage:

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IIIC

11 (17,5)

18 (28,6)

13 (20,6)

6 (9,5)

7 (11,1)

8 (12,7)

22 (17,5)

36 (28,6)

26 (20,6)

12 (9,5)

14 (11,1)

16 (12,7)

1,000

Гистологический тип:

Histological type:

протоковый

ductal

дольковый

lobular

редкие формы

rare types

53 (84,1)

7 (11,1)

3 (4,8)

113 (89,7)

10 (7,9)

3 (2,4)

0,271

0,472

0,379

Степень злокачественности:

G₁

G₂

G₃

1 (1,6)

46 (73)

16 (25,4)

1 (0,8)

84 (66,7)

41 (32,5)

0,615

0,375

0,313

Молекулярно-биологические подтипы:

Malignancy grade:

люминальный А

luminal A

люминальный В HER2-отрицательный

luminal B HER2-negative

люминальный В HER2-положительный

luminal B HER2-positive

HER2-положительный

HER2-positive

трижды негативный

triple negative

4 (6,3)

24 (38,1)

11 (17,5)

4 (6,3)

20 (31,7)

8 (6,3)

48 (38,1)

22 (17,5)

8 (6,3)

40 (31,7)

1,000

Молекулярно-генетические исследования:

Genetic testing:

исследование проведено

testing done

мутация в BRCA1

BRCA1 mutation

мутация в BRCA2

BRCA2 mutation

мутация в CHEK2

CHEK2 mutation

44 (69,8)

10 (15,9)

3 (4,8)

2 (3,2)

107 (84,9)

28 (22,2)

3 (2,4)

4 (3,2)

0,015

0,305

0,986

1,000

Анализ выживаемости и частоты рецидивирования. Медиана наблюдения составила 90 мес в основной группе и 47,77 мес – в контрольной (p < 0,001), что необходимо учитывать при интерпретации отдаленных результатов.

Показатели БРВ статистически значимо различались между группами сравнения. При медиане БРВ 73,9 мес в основной группе против 82,8 мес в контрольной 5-летняя БРВ составила 55,7 и 77,1 % соответственно (рис. 2). Разница сохранялась и в отдаленном периоде: 10-летняя БРВ 36,3 % против 49,8 % (p = 0,027).

Рис. 2. График безрецидивной выживаемости пациенток

Fig. 2. Recurrence-free survival of the patients

Анализ частоты рецидивов и метастазирования выявил более агрессивное течение заболевания у молодых пациенток. Локальные рецидивы зарегистрированы у 23,8 % пациенток в основной группе против 9,5 % в контрольной (p = 0,008). Отдаленные метастазы развились у 41,3 % молодых пациенток по сравнению с 15,9 % в группе старше 25 лет (p < 0,001).

Характер метастазирования. Структура отдаленного метастазирования также различалась (табл. 2). У пациенток младше 25 лет достоверно чаще отмечалось метастатическое поражение костей (11,1 % против 2,4 %; p = 0,011) и печени (4,8 % против 0 %; p = 0,014). Комбинированное метастазирование в кости, головной мозг и печень также статистически значимо преобладало в основной группе (3,2 % против 0 %; p = 0,044).

Таблица 2. Локализация отдаленных метастазов

Table 2. Locations of distant metastases

Локализация метастатических очагов Location of metastatic lesions	Основная группа, n (%) Study group, n (%)	Контрольная группа, n (%) Control group, n (%)	p
Отсутствуют Absent	37 (58,7)	106 (84,1)	< 0,001
Кости Bones	7 (11,1)	3 (2,4)	0,011
Головной мозг Brain	0	3 (2,4)	0,217
Легкие Lungs	2 (3,2)	2 (1,6)	0,475
Печень Liver	3 (4,8)	0	0,014
Контралатеральная молочная железа Contralateral breast	0	1 (0,8)	0,478
Контралатеральные лимфатические узлы Contralateral lymph nodes	0	1 (0,8)	0,478
Кости и печень Bones and liver	1 (1,6)	0	0,156
Кости и легкие Bones and lungs	2 (3,2)	1 (0,8)	0,217
Кости и головной мозг Bones and brain	0	1 (0,8)	0,478
Кости, легкие и печень Bones, lungs, and liver	1 (1,6)	1 (0,8)	0,615
Кости, головной мозг и печень Bones, brain, and liver	2 (3,2)	0	0,044
Кости, головной мозг и легкие Bones, brain, and lungs	1 (1,6)	0	0,156
Кости, головной мозг, легкие, печень, кожа Bones, brain, lungs, liver, skin	0	1 (0,8)	0,478

Общая выживаемость. Несмотря на выраженные различия в БРВ, анализ ОВ не выявил статистически значимой разницы между группами (p = 0,229). Медиана ОВ не достигнута в обеих группах. Пятилетняя ОВ составила 79,0 % в основной и 89,0 % в контрольной группе. К 10-му году показатели ОВ в группах практически сравнялись: 60,5 и 59,2 % соответственно (рис. 3).

Рис. 3. График общей выживаемости пациенток

Fig. 3. Overall survival of the patients

Обсуждение

Проведенное ретроспективное многоцентровое исследование направлено на устранение существенного недостатка данных об исходах лечения пациенток с РМЖ в возрасте до 25 лет. Использование метода псевдорандомизации для балансировки групп по ключевым прогностическим факторам (стадия заболевания, молекулярный подтип) позволило минимизировать систематическую ошибку и обеспечить сопоставимость групп, что повышает достоверность полученных результатов.

Основным выводом нашего исследования является подтверждение гипотезы о более неблагоприятном течении РМЖ у пациенток «очень молодого» возраста. Несмотря на идентичное распределение по стадиям и молекулярным подтипам, показатели БРВ в группе пациенток до 25 лет статистически значимо отличались от таковых в контрольной группе, частота локальных рецидивов и отдаленных метастазов, особенно с поражением костей и печени, была также достоверно выше. Эти факты согласуются с данными литературы, где указывается, что РМЖ у молодых женщин часто ассоциирован с более агрессивными биологическими характеристиками и может иметь независимый негативный прогностический фактор, связанный именно с возрастом [9]. Полученные нами значения 5-летней ОВ в контрольной группе (89 %) коррелируют с данными крупных популяционных исследований [7], что подтверждает репрезентативность нашей выборки и корректность методологии.

Выявленная нами тенденция к более высокой частоте отдаленного метастазирования у молодых пациенток находит подтверждение в публикациях [9, 10]. Молодой возраст часто ассоциирован с опухолями, имеющими такие черты биологической агрессии, как низкая дифференцировка и лимфоваскулярная инвазия, которые являются независимыми негативными прогностическими факторами [11]. Обнаруженная нами тенденция к меньшей частоте протокового рака в основной группе, хотя и не достигшая статистической значимости, представляет интерес. Данные о том, что гистологический тип может влиять на выживаемость, существуют. Например, результаты исследования C. Huertas Burgos и соавт. продемонстрировали достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования у пациенток с протоковой карциномой по сравнению с дольковой (116 мес против 106 мес; p = 0,013) [12]. Таким образом, различия в гистологии опухоли могут частично объяснять худшие показатели БРВ в нашей молодой когорте. Важно подчеркнуть, что в данном исследовании худшие исходы у молодых пациенток наблюдались несмотря на сбалансированное распределение основных молекулярных подтипов. Это позволяет предположить, что существуют иные, пока не до конца изученные биологические механизмы, обусловливающие агрессивность заболевания в молодом возрасте. К ним могут относиться особенности микроокружения опухоли, эпигенетические модификации или возраст-ассоциированные особенности иммунного ответа.

Основное ограничение исследования – его ретроспективный характер. Кроме того, выявленное статистически значимое различие в медиане наблюдения между группами (90 мес в основной против 47,77 мес в контрольной) могло повлиять на оценку отдаленных исходов, в частности 10-летней ОВ. Также обращает на себя внимание достоверно более низкая частота проведения молекулярно-генетического тестирования на выявление герминальных мутаций в генах BRCA1/2 в группе молодых пациенток, что может указывать на недостаточную настороженность врачей в отношении наследственных форм РМЖ в этой возрастной группе, хотя известные мутации являются значимым фактором риска агрессивного течения болезни.

Выводы

Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что возраст менее 25 лет является независимым фактором риска более агрессивного течения РМЖ, что проявляется в значительном снижении БРВ и повышении частоты метастазирования. В настоящее время отсутствуют основания для модификации стандартных подходов к лечению молодых пациенток на основе лишь их возраста. Однако выявленные различия диктуют необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на изучение биологических основ этой агрессивности, а также подчеркивают важность тщательного наблюдения и, возможно, более углубленного молекулярно-генетического тестирования в данной возрастной группе.

References

Agaeva A.V., Svetlakova A.V., Gromov D.D. et al. Population factors predicting survival in breast cancer: analysis according to the data of the Arkhangelsk Regional Cancer Registry in 2000–2020. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2023;19(1):38–47. (In Russ.). doi: 10.17650/1994-4098-2023-19-1-38-47
Merabishvili V.M., Semiglazov V.F., Komуakhov A.V. et al. The state of cancer care in Russia: breast cancer. Epidemiology and survival of patients. The impact of the SARS-CoV-2-beta-coronavirus epidemic (clinical and population study). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2023;19(3):16–24. (In Russ.). doi: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-16-24
Nardin S., Mora E., Varughese F.M. et al. Breast cancer survivorship, quality of life, and late toxicities. Front Oncol 2020;10:864. doi: 10.3389/fonc.2020.00864
American Cancer Society. Key statistics for breast cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html
Wilkinson A.N., Ng C., Ellison L.F., Seely J.M. Breast cancer incidence and mortality, by age, stage and molecular subtypes, by race/ethnicity in Canada. Oncologist 2025;30(8):oyae283. doi: 10.1093/oncolo/oyae283
Zahed H., Feng X., Sheikh M. et al. Age at diagnosis for lung, colon, breast and prostate cancers: an international comparative study. Int J Cancer 2024;154(1):28–40. doi: 10.1002/ijc.34671
Giaquinto A.N., Sung H., Miller K.D. et al. Breast cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022;72(6):524–41. doi: 10.3322/caac.21754
Cardoso F., Loibl S., Pagani O. et al. The European Society of Breast Cancer Specialists recommendations for the management of young women with breast cancer. Eur J Cancer 2012;48(18):3355–77. doi: 10.1016/j.ejca.2012.10.004
Paluch-Shimon S., Cardoso F., Partridge A.H. et al. ESO-ESMO fifth international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY5). Ann Oncol 2022;33(11):1097–118. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.007
Anders C.K., Johnson R., Litton J. et al. Breast cancer before age 40 years. Semin Oncol 2009;36(3):237–49. doi: 10.1053/j.seminoncol.2009.03.001
Song Y.J., Kim Y.S., Park H.S. et al. The role of lymphovascular invasion as a prognostic factor in patients with lymph node-positive operable invasive breast cancer. J Breast Cancer 2011;14(3):198–203. doi: 10.4048/jbc.2011.14.3.198
Huertas Burgos C., Parra L.B., Sanz Ferrández M.C. et al. Comparative survival analysis of infiltrating ductal carcinoma versus infiltrating lobular carcinoma of the breast. Eur J Cancer 2024;200S1:113671. doi: 10.1016/j.ejca.2024.113671

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Diagram of patient distribution

Download (168KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Recurrence-free survival of the patients

Download (158KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Overall survival of the patients

Download (153KB)

Indexing metadata

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Long-term outcomes in young patients with breast cancer. Multicenter, matched-cohort study

Full Text

Abstract

Keywords

Full Text

Введение

Материалы и методы

Результаты

Обсуждение

Выводы

About the authors

References

Supplementary files