Determination of threshold values of hematological indices in patients with cancer of the left half of the colon for prediction of anastomotic leak

Full Text

Введение

В клинической практике врача-онколога все большее значение приобретают гематологические индексы, позволяющие определить прогноз заболевания. Такие показатели, как нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (НЛС), тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (ТЛС), системный индекс иммуновоспалительного ответа (systemic immune-inflammation index, SII) и другие, рассматриваются в качестве потенциальных прогностических маркеров при злокачественных новообразованиях. Их ценность заключается в доступности, неинвазивности и возможности использования на разных этапах диагностики и лечения. Несмотря на активно проводимые исследования, до сих пор отсутствует единый подход к выбору пороговых значений этих индексов, в частности при опухолях, локализованных в левой половине толстой кишки. Установление обоснованных значений пороговых показателей, способных влиять на риск развития клинически значимых осложнений, в том числе несостоятельности анастомоза, может повысить точность прогностической оценки и способствовать персонализации терапии.

Цель исследования – определение прогностически значимых пороговых значений гематологических индексов у больных раком левой половины толстой кишки для прогнозирования развития несостоятельности анастомоза.

Материалы и методы

Нами проведено ретроспективное исследование с использованием медицинских карт больных раком сигмовидной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки. Включали пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой толстой кишки I–III стадии в возрасте 18 лет и старше, которым была выполнена радикальная операция в Онкологическом центре № 1 ГКБ им. С. С. Юдина в 2019–2023 гг. в объеме левосторонней гемиколэктомии, либо резекции сигмовидной кишки, либо резекции прямой кишки.

Исключали пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями, беременных и находящихся в периоде лактации женщин.

Мы провели одно- и многофакторный анализ параметров, потенциально способных влиять на риск развития несостоятельности анастомоза. Для прогноза отобрали индексы, рассчитанные на основе общего анализа крови: НЛС, ТЛС и SII, представляющий собой произведение количества нейтрофилов и тромбоцитов, деленное на количество лимфоцитов. Проанализировали значения этих индексов перед операцией и на 1, 3 и 5-е сутки после оперативного вмешательства, а также определили их динамику, разделив значение на 5-й послеоперационный день на значение на 1-й послеоперационный день. Для каждого индекса с помощью ROC-анализа рассчитали пороговое значение, определили площади под ROC-кривой (area under the ROC-curve, AUC).

Статистические расчеты выполняли с применением пакета SPSS Statistics v.26.0. Анализ дискретных переменных включал использование критерия χ², построение таблиц 2 × 2 и применение точного критерия Фишера в условиях малочисленных групп. Сравнительный анализ медианных показателей проводили с помощью непараметрического U-теста Манна–Уитни. Для расчета медианы периода наблюдения использовали обращенный алгоритм Каплана–Майера. Влияние различных факторов на риск развития несостоятельности анастомоза изучали с применением логистической регрессии.

Результаты

В ретроспективный анализ включены данные историй болезни 187 пациентов со злокачественными новообразованиями дистальных сегментов левой половины толстой кишки из архива Онкологического центра № 1 ГКБ им. С. С. Юдина. Клинические и демографические параметры изучаемой выборки систематизированы в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, n = 187

Table 1. Clinical characteristics of the patients, n = 187

Характеристика Characteristic	n	%
Пол: Gender: женский female мужской male	97 90	51,9 48,1
Индекс массы тела, кг/м2: Body mass index, kg/m2: < 15,99 16–18,49 18,5–24,99 25–29,99 30–34,99 (ожирение I степени) 30–34.99 (class I obesity) 35–39,99 (ожирение II степени) 35–39.99 (class II obesity) > 40,0 (ожирение III степени) > 40.0 (class III obesity)	1 3 57 73 43 8 2	0,5 1,6 30,5 39,0 23,0 4,3 1,1
Степень анестезиологического риска по шкале Американского общества анестезиологов (American Society of Anesthesiologists, ASA): Physical status per the American Society of Anesthesiologists (ASA) Classification: I–II III–IV	100 87	53,4 46,5
Статус ECOG: ECOG status: 0–1 2–3	171 16	91,5 8,6
Сахарный диабет: Diabetes mellitus: есть present нет absent	34 153	18,2 81,8
Гипертоническая болезнь: Hypertensive disease: есть present нет absent	49 138	26,2 73,8
Ишемическая болезнь сердца: Ischemic heart disease: есть present нет absent	81 106	43,3 56,7
Острый инфаркт миокарда в анамнезе: History of infarction: есть present нет absent	17 170	9,1 90,9
Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе: History of stroke: есть present нет absent	9 178	4,8 95,2

 

Медиана возраста включенных пациентов составила 68 (35–90) лет, медиана индекса массы тела – 27,3 (16,1–43,5) кг/м².

Основные характеристики опухолевого процесса пациентов представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Характеристика опухолевого процесса, n = 187

Table 2. Characteristics of the tumors, n = 187

Характеристика Characteristic	n	%
сТ: 1–2 3–4	63 124	33,7 66,5
cN: 0 cN+	131 56	70,0 30,0
Стадия cTNM: cTNM stage: I II III	47 85 55	25,1 45,5 29,4
Степень дифференцировки опухоли: Tumor differentiation grade: высокая well-differentiated умеренная moderately differentiated низкая poorly differentiated муцинозная mucinous	21 151 7 8	11,2 80,7 3,7 4,3
Количество пораженных лимфатических узлов: Number of affected lymph nodes: 0 1–3 4–6 7–10	109 59 14 5	58,3 31,5 7,5 2,7
рN: 0 рN+	109 25	58,3 13,4
pT: 1–2 3–4	64 123	34,2 65,8
Стадия pTNM: pTNM stage: I IIA IIB III	45 58 6 78	24,6 31,0 3,2 41,2
Периневральная инвазия: Perineural invasion: нет absent есть present	142 45	75,9 24,1
Васкулярная инвазия: Vascular invasion: нет absent есть present	148 39	79,1 20,9
Лимфатическая инвазия: Lymphatic invasion: нет absent есть present	101 86	54,0 46,0
Уровень раково-эмбрионального антигена, нг/мл: Carcinoembryonic antigen level, ng/mL: > 5,0 < 5,0 нет данных no data	11 65 111	5,9 34,8 59,4
Уровень СА19-9, Ед/мл: CA19-9 level, U/mL: > 37,0 < 37,0 нет данных no data	1 76 110	0,5 40,7 58,8

 

Стадия заболевания сТ3 верифицирована у 107 (57,2 %) пациентов. Медианный размер первичной опухоли составил 4 (2–12) см. Медианное число изученных лимфатических узлов равно 16 (2–51). Патоморфологическая категория рТ3 диагностирована в 112 (59,9 %) случаях. Установлены следующие медианные уровни онкологических маркеров: раково-эмбрионального антигена – 1,57 (0,07–48,96) нг/мл, СА19-9 – 6,16 (0,0–93,3) Ед/мл.

Основные периоперационные показатели пациентов представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Характеристика периоперационных показателей у больных раком левой половины толстой кишки, n = 187

Table 3. Characteristics of perioperative parameters in patients with cancer of the left half of the colon, n = 187

Характеристика Characteristic	n	%
Оперативный доступ: Surgical access: открытый open лапароскопический laparoscopic	8 179	4,3 95,7
Сохранение левой ободочной артерии: Preservation of the left colic artery: нет no да yes	128 59	68,5 31,5
Уровень пересечения нижней брыжеечной вены: Level of inferior mesenteric vein dissection: под поджелудочной железой under the pancreas на уровне артерии at the level of the artery	156 31	83,4 16,6
Лимфодиссекция: Lymph node dissection: D2 D3	94 93	50,3 49,7
Мобилизация селезеночного изгиба: Mobilization of the splenic flexure: нет no да yes	149 38	79,7 20,3
Длительность операции, мин: Operative time, min: < 120 120–180 181–240 > 240	11 87 61 28	5,9 46,5 32,6 15,0
Объем кровопотери, мл: Blood loss volume, mL: < 100 100–250 > 500	158 27 2	84,5 14,5 1,0
Несостоятельность анастомоза: Anastomotic leak: есть present нет absent	7 180	3,7 96,3

 

Медиана длительности оперативного вмешательства составила 180 (95–390) мин, медиана объема интраоперационной кровопотери – 50 (10–1000) мл. Медиана длительности госпитализации равна 10 (5–42) дням.

Нами проведен анализ частоты осложнений после операции по шкале Clavien–Dindo. Результаты представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Степень тяжести послеоперационных осложнений по шкале Clavien–Dindo у больных раком левой половины толстого кишечника, n = 187

Table 4. Severity of postoperative complication per the Clavien–Dindo classification in patients with cancer of the left half of the colon, n = 187

Степень послеоперационного осложнения Severity of postoperative complication	n	%
0	109	58,3
I	50	26,7
II	11	5,9
IIIA	6	3,2
IIIB	8	4,3
V	3	1,6

 

Общая частота послеоперационных осложнений составила 41,7 % (n = 78), частота клинически значимых осложнений (IIIB степени и выше) – 5,9 % (n = 11). Тяжелые осложнения приведены в табл. 5.

 

Таблица 5. Осложнения IIIB степени и выше у больных раком левой половины толстой кишки, n = 11

Table 5. Grade IIIB and higher complications in patients with cancer of the left half of the colon, n = 11

Осложнение Complication	n	%
Кровотечение Hemorrhage	1	9,1
Кишечная непроходимость Intestinal obstruction	2	18,2
Несостоятельность анастомоза, перитонит Anastomotic leak, peritonitis	6	54,5
Абсцесс брюшной полости Abdominal abscess	2	18,2

 

Наиболее распространенное клинически значимое осложнение – перитонит, развившийся в результате несостоятельности анастомоза у 6 (54,5 %) пациентов.

Мы провели однофакторный анализ критериев, способных влиять на риск развития несостоятельности анастомоза (табл. 6).

 

Таблица 6. Однофакторный регрессионный анализ влияния различных критериев на риск развития несостоятельности анастомоза

Table 6. Univariate regression analysis of the effect of various criteria on the risk of anastomotic leak

Фактор риска Risk factor	р	Отношение рисков Hazard ratio	95 % доверительный интервал 95 % confidence interval
Локализация опухоли в ректосигмоидном отделе Tumor location in the rectosigmoid colon	0,336	2,122	0,458–9,835
Женский пол Female sex	0,105	5,868	0,692–49,730
Возраст Age	0,289	1,044	0,964–1,129
Индекс массы тела Body mass index	0,712	1,029	0,884–1,199
Наличие сахарного диабета Diabetes mellitus	0,786	0,742	0,086–6,376
Наличие гипертонической болезни Hypertensive disease	0,475	2,182	0,256–18,593
Наличие ишемической болезни сердца Ischemic heart disease	0,457	1,784	0,388–8,202
Инфаркт в анамнезе History of infarction	0,630	1,708	0,193–15,088
Инсульт в анамнезе History of stroke	0,999	0	0 – не достигнуто 0 – not reached
III–IV степень анестезиологического риска по шкале Американского общества анестезиологов (American Society of Anesthesiologists, ASA) Physical status III–IV per the American Society of Anesthesiologists (ASA) Classification	0,344	0,447	0,085–2,365
Статус ECOG 2–3 ECOG status 2–3	0,538	1,833	0,207–16,251
сТ3–4	0,603	0,667	0,145–3,075
сN+	0,453	1,797	0,389–8,307
Протяженность опухоли Tumor length	0,223	0,971	0,926–1,018
Лапароскопический доступ Laparoscopic access	0,009	0,086	0,014–0,538
Сохранение левой ободочной артерии Preservation of the left colic artery	0,863	0,863	0,163–4,584
Пересечение нижней брыжеечной вены на уровне артерии Dissection of the inferior mesenteric vein at the artery level	0,998	0	0 – не достигнуто 0 – not reached
D3-лимфодиссекция D3 lymph node dissection	0,690	1,363	0,297–6,266
Мобилизация селезеночного изгиба Mobilization of the splenic flexure	0,688	0,644	0,075–5,517
Ручной анастомоз Manual anastomosis	0,688	0,644	0,075–5,517
Длительность операции Operative time	0,743	1,002	0,990–1,014
Объем интраоперационной кровопотери Intraoperative blood loss volume	0,857	0,999	0,987–1,011
Нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение: Neutrophil to lymphocyte ratio: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery динамика с 1-го по 5-й день после операции dynamics between days 1 and 5 after surgery	0,141 0,991 0,139 0,006 0,002	0,403 0,999 1,132 1,318 1,020	0,120–1,353 0,874–1,143 0,960–1,335 1,084–1,602 1,007–1,032
Тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение: Platelet to lymphocyte ratio: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery динамика с 1-го по 5-й день после операции dynamics between days 1 and 5 after surgery	0,241 0,653 0,014 0,075 0,083	0,989 1,001 1,007 1,005 1,006	0,972–1,007 0,995–1,007 1,001–1,013 1,000–1,010 0,999–1,012
Системный индекс иммуновоспалительного ответа: Systemic immune-inflammation index: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery динамика с 1-го по 5-й день после операции dynamics between days 1 and 5 after surgery	0,247 0,796 0,115 0,004 0,002	0,998 1,000 1,000 1,001 1,015	0,994–1,001 1,000–1,001 1,000–1,001 1,000–1,002 1,005–1,025
Уровень С-реактивного белка: C-reactive protein level: на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery динамика с 1-го по 5-й день после операции dynamics between days 1 and 5 after surgery	0,006 < 0,001 0,149	1,012 1,027 1,003	1,003–1,021 1,014–1,040 0,999–1,007
Уровень гемоглобина: Hemoglobin level: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,910 0,911 0,535 0,539	1,002 0,998 0,987 0,987	0,963–1,043 0,957–1,040 0,946–1,029 0,948–1,028
Уровень белка крови: Serum protein level: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,079 0,691 0,120 0,522	0,890 0,973 0,924 0,966	0,782–1,013 0,851–1,113 0,836–1,021 0,868–1,075
Уровень альбумина: Albumin level: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,354 0,689 0,086 0,033	0,897 0,965 0,845 0,800	0,713–1,129 0,811–1,148 0,697–1,024 0,651–0,983
Уровень лейкоцитов: Leukocyte count: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,791 0,891 0,688 0,023	1,061 0,985 0,944 1,204	0,685–1,644 0,798–1,217 0,712–1,251 1,026–1,414
Уровень лимфоцитов: Lymphocyte count: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,133 0,965 0,218 0,122	2,050 0,984 0,406 0,282	0,805–5,222 0,485–1,997 0,097–1,705 0,057–1,402
Уровень нейтрофилов: Neutrophil count: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,736 0,918 0,912 0,050	0,898 0,988 1,015 1,193	0,480–1,680 0,787–1,240 0,778–1,325 1,000–1,424
Уровень тромбоцитов: Platelet count: до операции prior to surgery на 1-й день после операции day 1 after surgery на 3-й день после операции day 3 after surgery на 5-й день после операции day 5 after surgery	0,505 0,966 0,600 0,387	0,997 1,000 1,002 1,003	0,987–1,007 0,990–1,009 0,993–1,012 0,996–1,011

 

В многофакторный анализ мы включили гематологические индексы с р < 0,05, а из взаимозависимых показателей – критерии с наименьшим значением p. Данные многофакторного анализа представлены в табл. 7.

 

Таблица 7. Влияние различных критериев на риск развития несостоятельности анастомоза: многофакторный регрессионный анализ

Table 7. Effect of various criteria on the risk of anastomotic leak: multivariate regression analysis

Фактор риска Risk Factor	р	Отношение рисков Hazard ratio	95 % доверительный интервал 95 % confidence interval
Лапароскопический доступ Laparoscopic access	0,221	0,089	0,002–4,309
Динамика нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения с 1-го по 5-й день после операции Dynamics of neutrophil to lymphocyte ration between days 1 and 5 after surgery	0,999	0,523	0 – НД 0 – NR
Тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение на 3-й день после операции Platelet to lymphocyte ratio on day 3 after surgery	0,999	0,951	0 – НД 0 – NR
Динамика системного индекса иммуновоспалительного ответа с 1-го по 5-й день после операции Dynamics of systemic immune-inflammation index between days 1 and 5 after surgery	0,999	1,110	0 – НД 0 – NR
Уровень С-реактивного белка на 5-й день после операции C-reactive protein level on day 5 after surgery	0,003	1,025	1,008–1,042
Уровень альбумина на 5-й день после операции Albumin level on day 5 after surgery	0,106	0,590	0,311–1,119
Уровень лейкоцитов на 5-й день после операции Leukocyte count on day 5 after surgery	0,989	НД NR	0 – НД 0 – NR

Примечание. НД – не достигнуто.

Note. NR – not reached.

 

По данным многофакторного анализа, риск развития несостоятельности анастомоза был ассоциирован только с повышенным уровнем С-реактивного белка на 5-й день после операции (отношение рисков 1,025; 95 % доверительный интервал 1,008–1,042; р = 0,003).

С помощью ROC-анализа мы определили пороговые значения индексов, достоверно влияющих на риск развития несостоятельности анастомоза по данным однофакторного анализа. ROC-кривые этих индексов представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Влияние гематологических индексов на риск развития несостоятельности анастомоза (ROC-кривые)

Fig. 1. The influence of hematological indices on the risk of anastomotic leakage (ROC curves)

 

Пороговое значение, которое было связано с повышенным риском развития несостоятельности анастомоза, для уровня С-реактивного белка на 5-й день после операции составило 103,2 мг/л (AUC 0,932), уровня НЛС на 5-й день после операции – 3,25 (AUC 0,842), уровня ТЛС на 3-й день после операции – 172,3 (AUC 0,678), уровня SII на 5-й день после операции – 1027,9 (AUC 0,866).

Обсуждение

В настоящем исследовании проведен анализ прогностической значимости гематологических индексов, основанных на показателях общего анализа крови, для оценки риска развития несостоятельности анастомоза у больных раком левой половины толстой кишки. Полученные результаты демонстрируют неоднозначную картину клинической применимости данных биомаркеров для стратификации риска у рассматриваемой категории больных.

Основной вывод проведенного анализа – достоверное влияние НЛС, ТЛС и SII на риск развития несостоятельности анастомоза по данным многофакторного анализа отсутствует, однако повышение уровня С-реактивного белка на 5-й день после операции может являться значимым прогностическим маркером повышенного риска развития несостоятельности анастамоза (отношение рисков 1,028; 95 % доверительный интервал 1,010–1,046; р = 0,002). Данное наблюдение представляет особый интерес в контексте растущего количества публикаций, посвященных использованию гематологических индексов в онкологической практике как доступных и экономически эффективных прогностических инструментов [1–4].

В ходе ROC-анализа нами определено пороговое значение НЛС на 5-й день после хирургического вмешательства для риска развития несостоятельности анастомоза на уровне 3,25 (AUC 0,842), ТЛС на 3-й день после операции – 172,3 (AUC 0,678), SII на 5-й день после операции – 1027,9 (AUC 0,866).

В многоцентровом ретроспективном исследовании P. Paliogiannis и соавт. анализировали данные 1432 пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу колоректального рака. Авторы показали, что пороговое значение НЛС на 4-й день после операции 7,1 (AUC 0,744) наиболее информативно для прогнозирования развития несостоятельности анастомоза [5]. В ретроспективном исследовании F. Tan и соавт. изучали данные 306 пациентов, перенесших лапароскопическую низкую переднюю резекцию по поводу рака прямой кишки. Пороговое значение НЛС на 5-й послеоперационный день, информативное для прогнозирования риска развития несостоятельности анастомоза, составило 6,54 (AUC 0,818) [6].

По данным проспективного исследования M. Gordiichuk и соавт., включающего данные 213 больных раком прямой кишки, пороговое значение НЛС > 4,42 связано с риском развития несостоятельности анастомоза (чувствительность 58,1 %; специфичность 86,7 %; p < 0,001) [7].

В ретроспективном исследовании I. Shevchenko и соавт. включили уровень ТЛС на 1-й день после операции в многофакторную модель риска развития осложнений IIIB степени и выше по шкале Clavien–Dindo (AUC 0,818) и риска повторного оперативного вмешательства (AUC 0,796) [8]. В работе N. Xu и соавт. (n = 1016) уровень ТЛС 157,62 и выше был связан с увеличением риска развития несостоятельности анастомоза [9].

Во многих работах также показана связь SII c развитием послеоперационных осложнений, при этом пороговое значение данного показателя составляет от 340 до 513,53 [10, 11].

Преимуществом представленного исследования является фокус на больных раком левой половины толстой кишки, что позволяет получить более специфичные для данной локализации опухолевого процесса результаты и избежать гетерогенности, характерной для исследований колоректального рака в целом. Кроме того, важное преимущество настоящего исследования – изучение широкодоступных и экономически эффективных в клинической практике любого уровня биомаркеров, основанных на рутинных показателях общего анализа крови.

Основное ограничение данного исследования – его ретроспективный дизайн, который не позволяет исключить влияние других факторов на исходы и может приводить к систематическим ошибкам при отборе и анализе данных. Недостатком работы служит относительно небольшой размер выборки, ограничивающий выявление эффектов гематологических индексов и проведение релевантного анализа.

Заключение

В ходе настоящего исследования изучена прогностическая ценность гематологических индексов у больных злокачественными новообразованиями левых отделов толстой кишки.

Хотя достоверного воздействия исследуемых параметров на риск развития несостоятельности анастомоза установить не удалось, их определенные пороговые уровни представляют научный интерес для последующего изучения на более обширных когортах пациентов. Выявленное расхождение результатов с данными мировой литературы свидетельствует о необходимости выборочного подхода к применению гематологических биомаркеров.

Полученные результаты позволяют глубже понять роль лабораторных показателей в прогнозировании течения колоректального рака и могут служить фундаментом для создания персонализированных подходов к оценке риска развития послеоперационных осложнений у онкологических пациентов. Вместе с тем окончательные выводы о клинической применимости гематологических индексов требуют проведения дополнительных крупномасштабных проспективных исследований.

About the authors

M. D. Sivolob

S.S. Yudin Moscow City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: maksim-sivlb@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8773-7475
Russian Federation, 4 Kolomenskiy Proezd, Moscow, 115446; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119048

S. B. Polikarpova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: maksim-sivlb@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3621-7394
Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119048

D. V. Erygin

S.S. Yudin Moscow City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department

Email: maksim-sivlb@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7278-8525
Russian Federation, 4 Kolomenskiy Proezd, Moscow, 115446

M. S. Lebedko

S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center, Moscow Healthcare Department

Email: maksim-sivlb@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-3987-9361
Russian Federation, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow, 125284

R. M. Soliev

S.S. Yudin Moscow City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department

Email: maksim-sivlb@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0008-4065-0055
Russian Federation, 4 Kolomenskiy Proezd, Moscow, 115446

A. O. Orozbekov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: maksim-sivlb@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0000-3829-839X
Russian Federation, Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119048

References

Supplementary files