Platinum-based and non-platinum-based chemotherapy in early recurrence of ovarian cancer: retrospective study

Full Text

Введение

Несмотря на успехи в лечении распространенного рака яичников (РЯ), рецидивы этого заболевания в большинстве случаев неизлечимы. Цели лечения пациенток включают продление жизни, улучшение ее качества и контроль симптомов болезни. В зависимости от длительности бесплатинового интервала (БПИ) рецидивы РЯ традиционно разделяются на платиночувствительные и платинорезистентные при БПИ ≥ 6 и < 6 мес соответственно. Для последних клинические рекомендации различных профессиональных сообществ в качестве предпочтительной опции выделяют назначение неплатиновой монохимиотерапии в сочетании с бевацизумабом или без него [1, 2]. Эффективность такого подхода основывается на ряде небольших ретроспективных работ. Для уточнения роли платиносодержащей химиотерапии в лечении платинорезистентных рецидивов РЯ нами был проведен крупный ретроспективный анализ результатов лечения пациенток, проходивших терапию в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное исследование, включающее пациенток с морфологически верифицированным диагнозом серозного или эндометриоидного РЯ высокой степени злокачественности (high-grade), проходивших лечение в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина с 2014 по 2024 г. Согласно цели исследования популяцию больных ограничили в соответствии с длительностью БПИ: включали пациенток с БПИ ≤ 6 мес, что соответствует текущему определению платинорезистентного рецидива РЯ. Пациентки, получавшие стандартную неплатиновую или платиносодержащую химиотерапию по поводу 1-го или 2-го рецидива РЯ в сочетании с бевацизумабом или без него, были разделены на группы неплатиновой и платиносодержащей терапии соответственно. Дополнительно провели оценку исходного (при проведении начального лечения) клинического риска прогрессирования РЯ в соответствии с критериями исследования PAOLA-1. Пациенток с III стадией РЯ после полной первичной циторедукции отнесли к группе низкого риска прогрессирования, пациенток с IV стадией, с наличием макроскопически определяемой опухоли после хирургического лечения, а также пациенток, получавших предоперационную химиотерапию, – к группе высокого риска.

Из исследования исключили пациенток с редкими морфологическими вариантами РЯ (low-grade-опухоли, светлоклеточные, муцинозные карциномы, карциносаркомы), ранее получавших терапию по поводу платинорезистентных рецидивов, а также больных с неподтвержденным прогрессированием или БПИ ≥ 180 дней. БПИ рассчитывали как интервал времени между последним введением платинового агента и прогрессированием опухолевого процесса по данным инструментальных методов исследования или по биохимическим маркерам. Не допускалось участие пациенток, ранее получавших поддерживающую терапию ингибиторами поли(АДФ-рибоза)-полимераз (poly (ADP-ribose)polymerase, PARP), с платинорефрактерными рецидивами (подтвержденное прогрессирование на фоне проведения платиносодержащей химиотерапии или отсутствие ответа на ранее проведенную терапию), а также пациенток, получивших более 2 линий предшествующей химиотерапии.

Всем включенным пациенткам проведены 4–6 курсов химиотерапии с использованием неплатиновой (паклитаксел, доцетаксел, доксорубицин, гемцитабин, топотекан и др.) или платиносодержащей (карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин) химиотерапии в комбинации с теми же агентами. Оценку эффективности терапии проводили каждые 2–3 курса с использованием инструментальных методов (ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография) и определения концентрации СА-125 в крови. После завершения химиотерапии контрольные обследования выполняли в соответствии со стандартной практикой каждые 2–3 мес.

Первичной конечной точкой исследования служила выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определяли как время от момента начала терапии по поводу платинорезистентного рецидива РЯ до прогрессирования заболевания (по данным инструментального обследования или по величине концентрации СА-125 [3]) или смерти пациентки по любой причине. Общая выживаемость (ОВ) пациенток – основная вторичная конечная точка данного исследования. Дополнительно запланировано проведение одно- и многофакторного анализа для уточнения независимого влияния различных ковариат на отдаленные результаты лечения пациенток. Статистический анализ данных проведен с помощью программного обеспечения R и RStudio.

Предполагаемая медиана ВБП при платинорезистентных рецидивах РЯ составила ~ 4 мес, снижение отношения рисков (ОР) прогрессирования на 30 % (ОР 0,70) считали клинически значимым. Для выявления статистически значимых различий в результатах лечения между группами при ожидаемом указанном снижении риска прогрессирования в группе платиносодержащей химиотерапии и двустороннем уровне ошибки первого рода (α) 0,05 и уровне ошибки второго рода (β) 0,2 в исследование необходимо включить ≥ 350 пациенток (≥ 155 в каждую из групп сравнения). Такое число больных с учетом вероятной потери данных 10 % пациенток в каждой группе при ожидаемом минимальном периоде наблюдения ≥ 12 мес обеспечит ≥ 270 событий, достаточных для обеспечения вышеуказанных параметров проведения анализа.

Результаты

В исследование включены данные 354 пациенток с платинорезистентными рецидивами РЯ, соответствующих критериям включения, из них 196 получали неплатиновую химиотерапию, 158 – платиносодержащую. Диаграмма отбора представлена на рис. 1, клинические характеристики пациенток – в табл. 1.

 

Рис. 1. Алгоритм отбора пациенток для включения в исследование

Fig. 1. Patient selection for inclusion in the study

 

Таблица 1. Клинические характеристики пациенток, n = 354

Table 1. Clinical characteristics of the patients, n = 354

Характеристика Characteristic	Группа неплатиновой химиотерапии, n = 196 Non-platinum-based chemotherapy group, n = 196	Группа платиносодержащей химиотерапии, n = 158 Platinum-based chemotherapy group, n = 158	p
Медиана возраста (мин.–макс.), лет Median age (min–max), years	59 (35–81)	59 (34–79)	0,626
Статус ECOG, n (%): ECOG status, n (%): 1 ≥ 2	175 (88,3) 21 (10,7)	132 (83,5) 26 (16,5)	0,116
IV стадия, n (%) Stage IV, n (%)	53 (27)	37 (23)	0,438
Наличие асцита, n (%) Ascites, n (%)	41 (21)	37 (23,4)	0,573
Генетические характеристики, n (%): Genetic characteristics, n (%): мутация в BRCA1/2 BRCA1/2 mutation «дикий» тип/неизвестно wild type/unknown	26 (13,3) 170 (86,7)	34 (21,5) 124 (78,5)	0,039
Клинический риск, n (%): Clinical risk, n (%): низкий low высокий high	12 (6,1) 184 (93,9)	15 (9,5) 143 (90,5)	0,236
Бесплатиновый интервал, мес, n (%): Platinum-free interval, months, n (%): медиана (мин.–макс.) median (min–max) ≥ 3 < 3	98 (0–178) 114 (58,2) 82 (41,8)	139 (0–180) 135 (85,4) 23 (14,6)	< 0,001 < 0,001
Назначение бевацизумаба, n (%): Bevacizumab administration, n (%): да yes нет no	82 (41,8) 114 (58,2)	65 (41,1) 93 (58,9)	0,895
Неплатиновый агент, n (%): Non-platinum agent, n (%): таксаны taxanes доксорубицин doxorubicin гемцитабин gemcitabine этопозид etoposide топотекан topotecan другие other	26 (13,3) 40 (20,4) 50 (25,5) 25 (12,7) 28 (14,2) 27 (13,7)	47 (29,7) 26 (16,5) 78 (49,4) 1 (0,6) 2 (1,2) 4 (2,5)	< 0,001 0,344 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Медиана количества линий химиотерапии (мин.–макс.) Median number of chemotherapy lines (min–max)	4 (2–9)	4 (2–9)	0,961

 

Между группами платиносодержащей и неплатиновой химиотерапии выявлен дисбаланс в ряде клинических характеристик (см. табл. 1). Так, в группе платиносодержащей химиотерапии значимо чаще встречаются патогенные мутации в генах BRCA1/2 (21,5 % против 13,3 %; p = 0,039), а медиана длительности БПИ в данной группе составила 139 дней по сравнению с 98 днями в группе неплатиновой терапии (p < 0,001). Медиана возраста пациенток в обеих группах составила 59 лет (p = 0,626).

Существенный дисбаланс отмечен и в отношении применяемых неплатиновых агентов. В частности, значимо чаще в группе платиносодержащей химиотерапии использовали таксаны (29,7 % против 13,3 %; p < 0,001) и гемцитабин (49,4 % против 25,5 %; p < 0,001), в группе неплатиновой химиотерапии – топотекан (14,2 и 1,2 %; p < 0,001) и этопозид (12,7 и 0,6 %; p < 0,001). Медиана количества линий проведенной терапии в каждой группе составила 4 (мин.–макс. 2–9) с учетом терапии, проведенной после анализируемых (p = 0,961). Отметим, что 125 (64 %) пациенток в группе неплатиновой монохимиотерапии получали платиновые агенты в составе последующих линий противоопухолевого лечения. Антиангиогенную терапию бевацизумабом проводили в группе платиносодержащей терапии у 41,1 %, в группе неплатиновой терапии – у 41,8 % пациенток (p = 0,895).

Медиана наблюдения в группах платиносодержащей и неплатиновой химиотерапии составила 47,7 и 42,7 мес соответственно. С указанной медианой наблюдения медиана ВБП составила 7,4 и 3,2 мес (ОР 0,44; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,35–0,55; p < 0,001), медиана ОВ – 23,0 и 16,5 мес (ОР 0,73; 95 % ДИ 0,57–0,93; p = 0,011) соответственно. Первичная конечная точка исследования была достигнута. Кривые Каплана–Майера ВБП и ОВ пациенток, включенных в исследование, представлены на рис. 2. В подгруппе пациенток с БПИ ≥ 3 мес при проведении платиносодержащей и неплатиновой химиотерапии медиана ВБП составила 3,5 и 8,0 мес (ОР 0,41; 95 % ДИ 0,32–0,54; p < 0,001), медиана ОВ – 23,6 и 18,1 мес (ОР 0,80; 95 % ДИ 0,60–1,08; p = 0,15) соответственно.

 

Рис. 2. Кривые Каплана–Майера: а – выживаемости без прогрессирования; б – общей выживаемости пациенток

Fig. 2. Kaplan–Meier curves: а – progression-free survival; б – overall survival

 

С учетом вероятного влияния разбалансированных клинических факторов на отдаленные результаты лечения проведен однофакторный и многофакторный анализ эффективности терапии с точки зрения ВБП и ОВ, результаты приведены в табл. 2. По данным многофакторного анализа, выполненного с поправкой на ключевые клинические характеристики, подтверждено независимое влияние назначения платиносодержащей химиотерапии на ВБП пациенток (ОР 0,57; 95 % ДИ 0,43–0,75; p < 0,001). Многофакторный анализ ОВ, с другой стороны, не подтвердил превосходства платиносодержащей химиотерапии (ОР 1,06; 95 % ДИ 0,78–1,43; p = 0,701).

 

Таблица 2. Однофакторный и многофакторный анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости

Table 2. Univariate and multivariate analysis of progression-free and overall survival

Характеристика Characteristic	Выживаемость без прогрессирования Progression-free survival				Общая выживаемость Overall survival
	Однофакторный анализ Univariate analysis		Многофакторный анализ Multivariate analysis		Однофакторный анализ Univariate analysis		Многофакторный анализ Multivariate analysis
	ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI)	p	ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI)	p	ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI)	p	ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI)	p
Платиносодержащая химиотерапия Platinum-based chemotherapy	0,44 (0,35–0,55)	< 0,001	0,57 (0,43–0,75)	< 0,001	0,73 (0,57–0,93)	0,011	1,06 (0,78–1,43)	0,701
Возраст (за каждый год) Age (for every year)	1,01 (0,97–1,03)	0,013	0,99 (1,00–1,02)	0,036	1,02 (1,01–1,04)	< 0,001	1,02 (1,01–1,04)	< 0,001
Мутация в BRCA (наличие versus отсутствие) Mutation in BRCA (presence versus absence)	0,55 (0,41–0,76)	< 0,001	0,56 (0,40–0,78)	< 0,001	0,49 (0,34–0,70)	< 0,001	0,53 (0,37–0,78)	0,001
Клинический риск (низкий versus высокий) Clinical risk (low versus high)	0,55 (0,35–0,85)	0,007	0,62 (0,40–0,78)	0,034	0,49 (0,30–0,82)	0,006	0,56 (0,34–0,95)	0,029
№ рецидива (1 versus 2) Recurrence number (1 versus 2)	0,79 (0,63–0,99)	0,043	0,57 (0,44–0,74)	< 0,001	0,69 (0,54–0,90)	0,006	0,66 (0,49–0,88)	0,005
БПИ (за каждый мес) PFI (for every month)	0,83 (0,78–0,88)	< 0,001	0,82 (0,46–0,73)	< 0,001	0,83 (0,77–0,89)	< 0,001	0,79 (0,72–0,85)	< 0,001
Бевацизумаб (да versus нет) Bevacizumab (yes versus no)	0,69 (0,57–0,87)	0,001	0,58 (0,46–0,72)	< 0,001	0,92 (0,71–1,19)	0,529	0,87 (0,66–1,13)	0,293
Таксаны (да versus нет) Taxanes (yes versus no)	0,55 (0,43–0,72)	< 0,001	0,49 (0,34–0,72)	< 0,001	0,65 (0,47–0,89)	0,008	0,91 (0,59–1,41)	0,676
Доксорубицин (да versus нет) Doxorubicin (yes versus no)	1,49 (1,13–1,96)	0,004	1,07 (0,75–1,56)	0,684	1,02 (0,74–1,42)	0,894	1,29 (0,85–1,95)	0,228
Гемцитабин (да versus нет) Gemcitabine (yes versus no)	0,82 (0,66–1,03)	0,087	0,72 (0,51–1,03)	0,076	1,08 (0,85–1,40)	0,507	1,25 (0,86–1,82)	0,230
Этопозид (да versus нет) Etoposide (yes versus no)	2,38 (1,55–3,63)	< 0,001	1,28 (0,79–2,09)	0,317	2,08 (1,32–3,26)	0,002	2,15 (1,27–3,68)	0,004

Примечание. ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; БПИ – бесплатиновый интервал.

Note. HR – hazard ratio; CI – confidence interval; PFI – platinum-free interval.

 

Обсуждение

Наше ретроспективное исследование продемонстрировало достоверное улучшение результатов лечения пациенток с платинорезистентными рецидивами РЯ на фоне применения платиносодержащей химиотерапии: отмечено двукратное увеличение медианы ВБП (ОР 0,44; 95 % ДИ 0,35–0,55; p < 0,001) в сравнении со стандартной неплатиновой монохимиотерапией. Результаты многофакторного анализа показали значимые различия в ВБП с учетом поправки на возраст, мутационный статус генов BRCA1/2, начальную группу клинического риска прогрессирования, проводимую терапию бевацизумабом, а также используемые неплатиновые агенты.

Наиболее вероятной причиной отсутствия значимых различий в ОВ пациенток могут быть последующие линии противоопухолевой терапии – в обеих группах медиана количества линий составила 4 (от 2 до 9), 2/3 пациенток в группе неплатиновой химиотерапии получали платиновые производные в составе последующих линий лечения. Это могло оказать существенное влияние на возможность выполнения данного анализа. В то же время результаты дополнительной оценки ОВ с поправкой на применение платиносодержащей химиотерапии в составе дальнейших режимов лечения также продемонстрировали преимущество использования платиновых производных.

Медианы ОВ в обеих группах нашей работы превысили данные показатели из литературы. Так, медиана ОВ в группе неплатиновой монохимиотерапии в исследовании OVARESIST составила 11,8 мес, в исследовании AURELLIA – 13,3 и 16,6 мес в подгруппах с бевацизумабом и без него [4, 5]. K. Lindemann и соавт. сообщают об увеличении ОВ пациенток с платинорезистентными рецидивами в подгруппе с БПИ ≥ 3 мес. Мы отдельно проанализировали эффективность терапии по данной «отсечке» БПИ и не смогли валидировать значимость этого порогового уровня. Вместе с тем в упомянутом исследовании при БПИ < 3 мес медиана ОВ в группах платиносодержащей и неплатиновой химиотерапии составила 6,0 и 8,0 мес, при БПИ ≥ 3 мес – 17,7 и 10,6 мес соответственно. Это значительно меньше, чем в нашем исследовании [6].

Дополнительный интерес представляют данные о влиянии на отдаленные результаты лечения различных неплатиновых агентов. В многофакторном анализе ВБП таксаны оказались единственным классом препаратов, на фоне применения которых отмечено улучшение отдаленных результатов лечения (ОР 0,49; 95 % ДИ 0,34–0,72; p < 0,001), хотя в многофакторном анализе ОВ данная ассоциация не выявлена. В подгрупповом анализе рандомизированного исследования AURELLIA эффективность паклитаксела превосходит эффективность других неплатиновых агентов при резистентных рецидивах РЯ [5]. В проведенном нами ранее метаанализе также продемонстрирована бóльшая эффективность таксанов по сравнению с другими неплатиновыми агентами. Однако в подгруппе этопозида, несмотря на отсутствие влияния на ВБП (ОР 1,28; 95 % ДИ 0,79–2,09; p = 0,317), отмечено значимое повышение риска смерти пациенток (ОР 2,15; 95 % ДИ 1,27–3,68; p = 0,004) [7]. Возможным объяснением такого явления служит применение для терапии рецидивов РЯ пероральной лекарственной формы этопозида, которая могла назначаться больным с более выраженными ограничениями функционального статуса и бóльшим объемом опухолевого поражения.

Основное ограничение данного исследования – его ретроспективный характер, который не всегда позволяет корректно оценить причинно-следственные связи между изучаемым методом лечения и результатами. Нельзя исключить влияние ряда неидентифицированных факторов на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Включенные пациентки могли получать различные режимы противоопухолевой химиотерапии, что также могло оказать влияние на эффективность лечения. Различия в графике проведения контрольных обследований и их модальности, свойственные для исследований реальной практики, также могли повлиять на оценку ВБП. Из данного исследования исключали пациенток с прогрессированием на фоне или после терапии ингибиторами PARP, а также пациенток с платинорефрактерными рецидивами, что ограничивает возможность экстраполяции полученных результатов на эти популяции.

Тем не менее современная концепция разделения рецидивов РЯ на платиночувствительные и платинорезистентные базируется на ряде небольших исследований, продемонстрировавших снижение вероятности объективного ответа на терапию по мере сокращения БПИ [8]. Такое разделение следует считать произвольным упрощением. Результаты нашего исследования, а также ряда других работ [6, 9], в том числе метаанализа [10], демонстрируют достоверное улучшение результатов при использовании платиновых агентов в лечении платинорезистентных рецидивов РЯ.

Таким образом, платиносодержащая химиотерапия сохраняет свою активность в лечении рецидивов РЯ, возникших в ранние сроки после завершения предшествующего лечения. Термин «ранний рецидив» представляется более удачным, чем «платинорезистентный рецидив». При отсутствии доказанной платиновой рефрактерности эту категорию пациенток следует рассматривать в качестве потенциальной для повторного назначения платиносодержащей химиотерапии вне зависимости от сроков развития рецидива, сразу при возникновении рецидива или в последующей линии противоопухолевой терапии.

Заключение

Результаты проведенного исследования позволяют предположить превосходящую эффективность платиносодержащей химиотерапии в лечении ранних рецидивов РЯ. Требуется проведение проспективных исследований для подтверждения данной концепции.

About the authors

А. А. Rumyantsev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: alexeymma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4443-9974
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Т. Е. Тikhomirova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: alexeymma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7313-4013
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

I. А. Pokataev

City Clinical Oncological Hospital No. 1, Moscow Healthcare Department

Email: alexeymma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837
Russian Federation, 18A Zagorodnoe Shosse, Moscow, 117152

А. S. Shevchuk

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: alexeymma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9259-4525
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117513

S. А. Tyulyandin

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: alexeymma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9807-2229
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

References

Supplementary files