New drugs in the 2^nd line of therapy of small cell lung cancer

Full Text

Введение

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) является наиболее агрессивным гистологическим подтипом рака легкого и составляет примерно 13–15 % всех случаев этой патологии. Агрессивный характер МРЛ проявляется в быстром прогрессировании заболевания, сопровождающемся ранним метастазированием [1].

Несмотря на высокую частоту ответа на лечение 1-й линии, почти у всех пациентов с распространенными стадиями МРЛ быстро развивается рецидив и требуется последующее лечение.

Иммунотерапия в онкологии – противоопухолевая стратегия, основанная на применении моноклональных антител, модуляторов иммунной системы, для борьбы со злокачественными клетками. Данная стратегия показала свою эффективность при различных опухолях, в первую очередь при меланоме и раке почки [2]. По мере изучения данного вида лечения его показания расширялись, например в недавних клинических испытаниях III фазы IMpower133, CASPIAN, KEYNOTE-604, изучавших применение для лечения распространенных стадий МРЛ сочетания 1-й линии химиотерапии (ХТ) и ингибиторов контрольных точек, частота ответа составила приблизительно 60–70 %, а его средняя продолжительность не превышала 5 мес [3]. Добавление к ХТ на основе платины и этопозида таких ингибиторов иммунных контрольных точек, как атезолизумаб или дурвалумаб с последующей поддерживающей терапией ингибиторами контрольных точек в качестве лечения 1-й линии при МРЛ привело к снижению риска смерти примерно на 30 % и незначительному увеличению медианы общей выживаемости (ОВ) больных. Однако у большинства пациентов с рецидивом МРЛ возможности терапии по-прежнему ограничены. Топотекан, наиболее широко применяемый во всем мире препарат 2-й линии, обладает ограниченной эффективностью (медиана ОВ составляет 7 мес) и неблагоприятным профилем токсичности. Ни один препарат не одобрен для лечения 3-й линии рецидивирующего МРЛ [4].

Лурбинектедин

Предшественником лурбинектедина является препарат трабектедин. Трабектедин (ET-743) представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, а в настоящее время получаемый синтетически. Трабектедин содержит 3 тетрагидроизохинолиновых функциональных домена и обладает в общей сложности 7 хиральными центрами и 8 циклами, включая один 10-членный гетероцикл, содержащий остаток цистеина. В отличие от других алкилирующих агентов, связывающихся с гуанином ДНК в положениях N7 или О6 в большой бороздке, трабектедин связывается с N2 экзоциклической аминогруппы гуанина в малой бороздке. Другим отличием является то, что при этом ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Связывание с ДНК происходит через иминиевую группу, образующуюся путем дегидрирования карбиноламиновой группы – домена А. Эта группа играет главную роль в механизме связывания трабектедина с гуанином, так как лишенное ее производное ЕТ-745 не образует аддуктов с ДНК и в 100 раз менее токсично для клеток. Как и в случае других узкобороздочных лигандов, связь трабектедина с ДНК дополнительно стабилизируется по механизму ван-дер-ваальсовых взаимодействий и водородных связей доменов А и В с нуклеотидами обеих цепей ДНК. Преимущественными сайтами связывания являются триплеты TGG, CGG, AGC и GGC, но не CGA. Анализ аддуктов трабектедина на ДНК показал, что в триплетах он связывается с тем же гуанином, что и цинковый палец транскрипционных факторов типа EGR1, активирующих экспрессию пропролиферативных и провоспалительных генов.

Распространенность в геноме триплетов, с которыми связывается трабектедин, обусловливает множественность его эффектов на опухоль. Наиболее существенными для ХТ являются:

• индукция разрывов ДНК и предотвращение их устранения путем блокады механизма эксцизионной репарации нуклеотидов;
• блокирование транскрипционной активности химерных белков;
• токсическое действие на мононуклеары и ассоциированные с опухолью макрофаги;
• ингибирование ангиогенеза [5].

Чаще всего трабектедин применяется для лечения сарком мягких тканей при неэффективности стандартной ХТ или наличии противопоказаний к ней. Интерес к препарату связан с его длительным контролем над заболеванием и умеренным профилем токсичности [6].

Лурбинектедин является синтетическим аналогом природного морского тетрагидроизохинолина трабектедина. Лурбинектедин вызывает специфическую деградацию РНК-полимеразы II во время транскрипции и последующее накопление разрывов ДНК. Эта деградация происходит, когда удлинение матричной РНК РНК-полимеразой II останавливается препаратом, ковалентно связанным с GC-богатыми областями, расположенными в пораженном гене, а механизм репарации ДНК блокируется. В транскрипционно зависимых опухолевых клетках лурбинектедин может вызывать отсоединение факторов транскрипции (например, ASCL1, NeuroD1 и NFIB в МРЛ) от целевых промоторов, блокируя их активирующее действие. Лурбинектедин также может влиять на микроокружение опухоли посредством подавления ее роста, ремоделирования матрикса, подавления ангиогенеза и иммунитета. Активность лурбинектедина на клеточных линиях МРЛ была продемонстрирована in vitro и in vivo [7].

Лурбинектедин эффективен против опухолей в низких наномолярных концентрациях и обладает переносимой токсичностью у пациентов как с чувствительным, так и резистентным к препаратам платины МРЛ, а также у пациентов с прогрессированием МРЛ после 2-й линии терапии. Вызываемые им деградация РНК-полимеразы II и образование одноцепочечных и двуцепочечных разрывов ДНК приводят к апоптозу опухолевых клеток. Чтобы оказывать свое антипролиферативное действие, лурбинектедин должен накапливаться в клетке. В мышиных моделях, которым подкожно ксенотрансплантировали клетки аденокарциномы легкого A549, ингибирование роста опухоли после лечения лурбинектедином коррелирует как с деградацией РНК-полимеразы II, так и с индукцией повреждений ДНК [8].

В открытом проспективном широкопанельном исследовании типа basket-trial II фазы отобрали пациентов (n = 105) из 26 больниц в 6 европейских странах и США. Критериями включения стали возраст ≥ 18 лет, патологически подтвержденный диагноз МРЛ, статус работоспособности ECOG 2 или ниже, измеряемое заболевание в соответствии с критериями ответа при солидных опухолях RECIST версии 1.1, отсутствие метастазов в головной мозг, адекватное функционирование органов и не более 1 пройденной линии ХТ (минимум за 3 нед до начала исследования). Лурбинектедин вводился в дозе 3,2 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной (в/в) инфузии каждые 3 нед до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой был объективный ответ (полный или частичный), который исследователи оценивали в соответствии с RECIST 1.1. Анализировали активность и безопасность препарата для всех пролеченных пациентов. Медиана периода наблюдения составила 17,1 мес (межквартильный размах 6,5–25,3 мес). Общий ответ на терапию наблюдали у 37 (35,2 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) 26,2–45,2) пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степени тяжести были гематологические нарушения, а именно анемия у 9 (9 %), лейкопения у 30 (29 %), нейтропения у 48 (46 %) и тромбоцитопения у 7 (7 %) пациентов. Серьезные побочные эффекты, связанные с лечением, наблюдались у 11 (10 %) пациентов, наиболее частыми из них были нейтропения и фебрильная нейтропения (у 5 (5 %) пациентов в каждом случае). Смертельных случаев, связанных с лечением, не зарегистрировано [9].

В другом исследовании результаты применения лурбинектедина в качестве терапии 2-й линии при МРЛ продемонстрировали частоту общего ответа (ЧОО) 35,2 % и медиану ОВ 9,3 мес. При использовании препарата выявлены следующие побочные эффекты: миелосупрессия (> 95 %), повышение уровня печеночных ферментов (> 70 %), тошнота (< 80 %), рвота (54 %) и повышенная утомляемость (> 50 %). При применении со средствами, воздействующими на активность CYP3A4, менялась экспозиция лурбинектедина (при одновременном применении с апрепитантом наблюдалась тяжелая панцитопения), а связывание с белками снижало его клиренс. Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца не были включены в опубликованные исследования лурбинектедина из-за кардиотоксичности, которая также присутствовала у его предшественника – трабектедина [10]. В связи с полученными данными лурбинектедин стал 1-м препаратом, который в 2020 г. был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США за последние 20 лет для применения во 2-й линии терапии МРЛ, однако результаты рандомизированного исследования II фазы не показали пользу от приема препарата в отношении ОВ [4].

В работе V. Subbiah и соавт. представлены результаты терапии лурбинектедином в подгруппе пациентов (n = 20) с чувствительной к платине формой МРЛ (выживаемость без прогрессирования (ВБП) после завершения 1-й линии терапии ≥ 180 дней в соответствии с рекомендациями NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Национальная комплексная онкологическая сеть)). Авторы сообщили, что ЧОО составила 60 %, уровень контроля заболевания достиг 95 %, а медиана продолжительности ответа – 5,5 мес (95 % ДИ 2,9–11,2) [11].

В то же время в материалах клиники Мейо (Рочестер, США) показатели выживаемости при использовании лурбинектедина несколько уступают таковым в результатах клинических исследований. Авторы отобрали 90 пациентов, которые получали лурбинектедин в период с июня 2020 г. по июнь 2022 г. в клинике Мейо. Из них 50 – в качестве препарата 2-й линии, 11 – 3-й линии, 2 – 4-й линии и 1 – 5-й линии при распространенных стадиях МРЛ. Из исследования исключили по 10 пациентов, которые получали лурбинектедин по поводу низкодифференцированных нейроэндокринных опухолей и мелкоклеточных злокачественных новообразований мочеполовой системы. Шесть пациентов с крупноклеточными нейроэндокринными опухолями также исключены из анализа. В когорте получающих лурбинектедин больных медиана ВБП составила 2,1 мес, а медиана ОВ – 5,1 мес. У пациентов с интервалом без ХТ > 90 дней ВБП и ОВ оказались выше (4,6 мес против 1,8 мес и 7,8 мес против 4,4 мес соответственно), чем у пациентов с интервалом без ХТ < 90 дней, хотя результат не был статистически значимым. У больных, имевших на момент начала приема лурбинектедина метастазы в центральную нервную систему, показатель ВБП был ниже, чем у пациентов без метастатического поражения центральной нервной системы (1,6 мес против 4,4 мес; р = 0,044). Показатель ОВ у них также был статистически значимо снижен (4,5 мес против 9,9 мес; р = 0,07) [12].

На сегодняшний день ни в одном из клинических исследований не проводилось сравнение монотерапии лурбинектедином с другими препаратами у пациентов с рецидивирующим МРЛ. Однако косвенное перекрестное сравнение последних опубликованных данных о монотерапии, полученных в ходе отдельных клинических испытаний, позволяет предположить, что лурбинектедин может быть более эффективным, чем другие рекомендуемые препараты 2-й линии для лечения пациентов с заболеваниями, чувствительными к препаратам платины. В соответствии с этим метаанализ 3 рандомизированных исследований, проведенный в 2022 г., показал, что у пациентов, чувствительных к приему платины, значение ОВ статистически значимо выше при назначении лурбинектедина по сравнению с топотеканом (пероральная или в/в формы приема) и препаратами на основе платины (отношение рисков 0,42–0,43). В табл. 1 приведены результаты сравнения данных [3].

 

Таблица 1. Эффективность препаратов 2-й линии терапии мелкоклеточного рака легкого в отдельных клинических испытаниях [3]

Table 1. Efficacy of 2^nd therapy line drugs in treatment of small cell lung cancer in individual clinical studies [3]

Источник Source	Фаза клинического испытания Clinical trial phase	Режим Regimen	n	Частота общего ответа, % Response rate, %	Медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months	Медиана общей выживаемости, мес Median overall survival, months
Лурбинектедин Lurbinectedin
Trigo J. et al. [9]	II	3,2 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед 3.2 mg/m2 intravenously once every 3 weeks	105	35,2	3,5	9,3
Subbiah V. et al. [11]	II		45	22,2	2,6	5,0
Топотекан Topotecan
Baize N. et al. [13]	III	Перорально Orally	81	25	2,7	7,4
Goto K. et al. [14]	III	В/в Intravenously	90	26,7	3,6	12,5
O’Brien M. E. et al. [15]	III	Орально Orally	71	7,0	Н/У N/S	6,0
Eckardt J. R. et al. [16]	III	Орально Orally	153	18,3	Н/У N/S	7,6
		В/в Intravenously	151	21,9	Н/У N/S	8,1
European Medicines Agency [17]	–	В/в Intravenously	192	Н/У N/S	Н/У N/S	4,6
Von Pawel J. et al. [18]	Н/У N/S	В/в Intravenously	107	24,3	Н/У N/S	5,8
Von Pawel J. et al. [19]	III	В/в Intravenously	213	16,9	3,5	7,8
Ardizzoni A. et al. [20]	II	1,5 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед 1.5 mg/m2 intravenously once every 3 weeks	93	21,7	2,8	5,4
Реиндукция платины Platinum reinduction
Baize N. et al. [13]	III	Эпирубицин + циклофосфамид Epirubicin + cyclophosphamide	81	49	4,7	7,5
Goto K. et al. [14]	III	Этопозид + цисплатин Etoposide + cisplatin	90	84,3	5,7	18,2
Inoue A. et al. [21]	II	Карбоплатин + этопозид или карбоплатин + иринотекан или цисплатин + иринотекан Carboplatin + etoposide or carboplatin + irinotecan or cisplatin + irinotecan	30	43	5,1	14,3
Циклофосфамид + адриамицин + винкристин Cyclophosphamide + adriamycin + vincristine
Von Pawel J. et al. [18]	Н/У N/S	–	104	18,3	Н/У N/S	5,7

Примечание. Н/У – не указано; в/в – внутривенно.

Note. N/S – not stated.

 

В исследовании 2SMALL изучали безопасность и эффективность в качестве 2-й линии лечения распространенного МРЛ комбинации лурбинектедина и ингибитора PD-L1 атезолизумаба. В рамках I фазы пролечены 26 пациентов, из них 14 (53,84 %) мужчин, средний возраст пациентов составил 60 лет. Пять пациентов начали получать лурбинектедин в дозе 2,5 мг/м² + атезолизумаб 1200 мг. Оставшимся пациентам назначили лурбинектедин в стандартной дозе 3,2 мг/м² + атезолизумаб 1200 мг (6 из них имели поддержку гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). У 5 (20,83 %) из 26 пациентов развились побочные эффекты: у 2 (9,52 %) фебрильная нейтропения III степени (у 1 из них на фоне фебрильной нейтропении развилась тромбоцитопения IV степени), у 2 (9,52 %) – нейтропения IV степени, длящаяся более 72 ч, у 1 (4,76 %) – тромбоцитопения IV степени. Наиболее частыми гематологическими нежелательными явлениями II степени тяжести и выше были нейтропения (42,86 %), тромбоцитопения (28,57 %), анемия (19,05 %), лимфопения (4,76 %) и фебрильная нейтропения (4,76 %). Наиболее частым негематологическим побочным эффектом II степени тяжести и выше была астения – 30,76 %. Фатальных осложнений не отмечено. Объективный ответ наблюдали у 15 больных (ЧОО 57,7 %), в том числе полный – у 2 (7,69 %). У 6 (26,92 %) пациентов отмечена стабилизация заболевания, у 3 (11,54 %) – прогрессирование. Контроль над заболеванием составил 84,61 %. Медиана ВБП – 4,93 мес (диапазон 3,37–7,67 мес). Авторы сделали вывод, что комбинация лурбинектедина и атезолизумаба хорошо переносится без значимых проявлений токсичности. Гематологическая токсичность адекватно корректировалась редукцией доз препарата. Вторая фаза исследования 2SMALL продолжается и предоставит дополнительные данные об эффективности и безопасности схемы лечения МРЛ 2-й линии [22].

Целью открытого рандомизированного исследования III фазы ATLANTIS стало сравнение показателей выживаемости при применении лурбинектедина в комбинации с доксорубицином и стандартных режимов ХТ. В исследование включили пациентов в возрасте 18 лет и старше с МРЛ, у которых произошел рецидив после ХТ на основе платины. Больных отбирали из 135 больниц в Северной и Южной Америке, Европе и на Ближнем Востоке. Пациентов рандомизировали на 2 равные группы, в одной из которых применяли в/в лурбинектедин 2,0 мг/м² + доксорубицин 40,0 мг/м², которые вводили в 1-й день 21-дневных циклов, в другой – стандартную терапию по выбору врача (в/в топотекан 1,5 мг/м² в 1–5-й дни 21-дневных циклов или циклофосфамид 1000 мг/м², доксорубицин 45,0 мг/м² и винкристин 2,0 мг в 1-й день 21-дневных циклов). В данных когортах схемы терапии вводили до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана ОВ составила 8,6 мес (95 % ДИ 7,1–9,4) в группе лурбинектедина и доксорубицина и 7,6 мес (95 % ДИ 6,6–8,2) в контрольной группе (стратифицированный log-rank критерий p = 0,90, отношение рисков 0,97 (95 % ДИ 0,82–1,15); p = 0,70)). Гематологические побочные эффекты III степени тяжести и выше встречались в группе лурбинектедина и доксорубицина реже, чем в контрольной: анемия в 19 % случаев против 38 %; нейтропения – 37 % против 69 %; тромбоцитопения – 14 % против 31 % соответственно. Частота побочных эффектов, связанных с лечением и приведших к его прекращению, была ниже в группе лурбинектедина и доксорубицина, чем в контрольной (9 % против 16 % соответственно) [7].

Биспецифические антитела и конъюгаты

Изучение эффективности конъюгатов при МРЛ началось с препарата ровалпитузумаб тизерин (Rova-T), воздействующего на рецептор дельта-подобного белка 3 (delta-like ligand 3, DLL3).

Дельта-подобный белок 3 является атипичным лигандом сигнального пути Notch, который участвует в регуляции развития клеток и является нисходящей мишенью гомолога-1 ахето-щитка (achaete-scute homolog 1, ASCL1), что объясняет его роль в нейроэндокринном опухолеобразовании. DLL3 интенсивно экспрессируется в МРЛ и других нейроэндокринных опухолях, но практически не экспрессируется в нормальных тканях или ненейроэндокринных типах опухолей. Кроме того, экспрессия DLL3, по-видимому, стабильна в опухолях МРЛ до и после ХТ. Хотя DLL3 в основном обнаруживается в аппарате Гольджи в физиологических условиях, в случае сверхэкспрессии он может достигать поверхности клетки и приводить к ингибированию Notch-сигналинга.

Ровалпитузумаб тизерин селективно связывается с DLL3 на экспрессирующих его клетках, интернализуется и при протеолитическом расщеплении высвобождает токсин – димер пирролобензодиазепина. Эти димеры затем связываются с ДНК, образуя с ней ковалентные аддукты, вызывающие остановку репликационных вилок, остановку клеточного цикла на границе фаз G₂ и M и апоптоз [23].

Доклинические исследования на ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, и ранние исследования у больных как с локализованной, так и с распространенной стадиями МРЛ показали, что Rova-T индуцирует стойкую регрессию опухоли. Результаты 1-го исследования I фазы с Rova-T показали обнадеживающие результаты при МРЛ, при этом показатель ЧОО составил 16 % у сильно предлеченных пациентов без экспрессии DLL3. Важно отметить, что в ходе предварительного анализа у 26 (81 %) пациентов с высоким уровнем экспрессии DLL3 показатель ЧОО составил 31 %. В исследовании II фазы TRINITY оценивали эффективность Rova-T у 339 пациентов с экспрессией DLL3, ранее получавших 3 и более линий ХТ. Около 3/4 пациентов ранее прошли 2 линии лечения и имели чувствительную к ХТ форму МРЛ. В общей сложности 225 (66 %) пациентов прошли 2 цикла Rova-T, из них 20 (9 %) продолжили лечение Rova-T. После наблюдения продолжительностью 19,1 нед (медиана) ЧОО составила 20,1 % у всех пациентов, при этом медиана длительности ответа достигла 4 мес, медиана ВБП – 3,5 мес, медиана ОВ – 5,6 мес. Среди пациентов с положительной экспрессией DLL3 (≥ 25 % опухолевых клеток, экспрессирующих DLL3, n = 287) и пациентов с выраженной положительной экспрессией DLL3 (≥ 75 % опухолевых клеток, экспрессирующих DLL3, n = 238) показатели ЧОО не отличались и составили 20,6 и 21,8 % соответственно. Частота нежелательных явлений III степени тяжести и выше была равна 54 %. Особый интерес представляет плевральный выпот, который развился у 18 (5 %) пациентов, в том числе 3 с летальным исходом (в 1 случае был отказ от дальнейшего медицинского вмешательства, в 1 – пневмоторакс, возникший в результате предшествующего экстренного вмешательства при плевральном выпоте, и в 1 – двусторонний плевральный выпот в контексте прогрессирования заболевания) [23]. В последующем рандомизированном исследовании III фазы (TAHOE) сравнивали эффективность и переносимость Rova-T и топотекана в качестве 2-й линии терапии у 417 пациентов с МРЛ с высоким уровнем экспрессии DLL3. Результаты исследования были отрицательными, и регистрацию досрочно прекратили из-за отсутствия эффекта относительно ОВ (основная конечная точка): 6,3 мес против 9,6 мес (отношение рисков 1,46) соответственно [24].

Конъюгат сацитузумаб говитекан (IMMU-32) состоит из гуманизированного остатка моноклонального антитела, нацеленного на трофобластический антиген 2, который высоко экспрессируется различными типами раковых клеток, и SN-38, активного метаболита иринотекана, ингибирующего топоизомеразу I и тем самым вызывающего одиночные и двойные разрывы нитей ДНК [25].

В исследовании J. E. Gray и соавт. оценивали эффект применения IMMU-32 у пациентов с распространенным МРЛ, ранее получавших терапию, включая пациентов с резистентностью и чувствительностью к ХТ 1-й линии. При оценке непосредственной эффективности в этом исследовании у 60 % пациентов наблюдали положительную динамику, при этом контроль роста опухоли составил 34 % (в данном исследовании он определялся как полный ответ + частичный ответ + стабильное течение заболевания ≥ 4 мес). Медиана ОВ достигла 7,5 мес, медиана ВБП – 3,7 мес. Что касается токсичности, побочные эффекты III степени тяжести и выше включали анемию (6 %), диарею (9 %), повышенную утомляемость (13 %) и нейтропению (34 %). Различий в отношении ВБП и ОВ между химиочувствительными и химиорезистентными к лечению 1-й линии пациентами не выявлено, однако отмечено улучшение показателей контроля роста опухоли у пациентов, получающих IMMU-32 во 2-й линии, которые были чувствительны к терапии 1-й линии (50 % против 26 %). Медианы ВБП и ОВ составили 3,8 и 8,3 мес соответственно для пациентов, которые были химиочувствительны к 1-й линии, и 3,6 и 6,2 мес – для химиорезистентной группы [26].

В исследованиях DeLLphi-300 и DeLLphi-301 препарата тарлатамаба у предлеченных больных МРЛ показаны заметные результаты. Тарлатамаб – биспецифический активатор Т-клеток, обладающий двойным сродством к DLL3 на опухолевых и к CD3 на Т-клетках [27].

Молекула тарлатамаба состоит из 2 одноцепочечных вариабельных фрагментов, соединенных коротким гибким линкером, и включает стабильный, не имеющий эффекторных функций кристаллизующийся домен, увеличивающий период полувыведения вещества из сыворотки. Тарлатамаб разработан для формирования цитолитического синапса путем одновременного связывания с опухолевыми и Т-клетками. Активированные Т-клетки высвобождают порообразующие ферменты, такие как перфорин и гранзим В, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток. Активированные Т-клетки также пролиферируют, увеличивая количество эффекторных опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и усиливая противоопухолевый эффект [27].

Тарлатамаб изучали в рамках исследования II фазы DeLLphi-300, в которое включили пациентов (n = 141) с МРЛ, ранее получавших 1 и более линию лечения. Максимальная переносимая доза в работе не достигнута, среди наиболее распространенных побочных эффектов отмечены синдром высвобождения цитокинов (52 %) и синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (9 %). Важно отметить, что в исследовании зафиксировали ЧОО 23,4 % при средней продолжительности жизни 12,3 мес независимо от наличия метастазов в головном мозге [4]. Последующее исследование DeLLphi-301 представляло собой рандомизированное на 2 равные группы исследование II фазы тарлатамаба в 2 дозах (10 мг против 100 мг) у 222 сильно предлеченных больных МРЛ, которые ранее получили 2 и более линии лечения. В группе с дозировкой 10 мг показатели клинической пользы и переносимости препарата оказались выше. ЧОО составила 40 %, медиана длительности ответа – 9,7 мес, медиана ВБП – 4,9 мес, 6-месячная ОВ – 73,4 %. Медиана ОВ достигла впечатляющих 14,3 мес. Особенность препарата – побочные эффекты в виде синдромов высвобождения цитокинов и нейротоксичности, которые имели место в 51 и 8 % случаев соответственно. На основании полученных данных тарлатамаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения больных МРЛ в качестве 2-й и последующих линий терапии [24].

Исследования тарлатамаба III фазы еще продолжаются. В 2024 г. начато исследование DeLLphi-304, в рамках которого его будут оценивать как препарат 1-й линии лечения распространенного МРЛ. Первичной конечной точкой при этом является увеличение ОВ до 4 лет, результаты ожидаются в конце июля 2027 г. (NCT05740566) [29].

Заключение

Мелкоклеточный рак – заболевание с негативным прогнозом и высоким риском быстрой генерализации процесса. Разработка и внедрение в клиническую практику новых лекарственных агентов являются актуальной в наши дни задачей.

About the authors

A. Seydinovich

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: alen-s-99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5441-8424
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117513

A. E. Kuzminov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: alen-s-99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1357-0956
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

T. D. Barbolina

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Russian University of Medicine, Ministry of Health of Russia

Email: alen-s-99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4548-1026
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522; Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow, 127473

M. D. Ter-Ovanesov

Russian University of Medicine, Ministry of Health of Russia

Email: alen-s-99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0042-1150
Russian Federation, Build. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow, 127473

V. V. Breder

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: alen-s-99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6244-4294
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

K. K. Laktionov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: alen-s-99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

References

Supplementary files