Perivascular epithelioid cell tumors: treatment characteristics. Clinical observation and literature review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The article presents a clinical case of treatment of metastatic perivascular epithelioid tumor (PEComa) without a primary lesion in a 34-year-old woman who complained of a tumor on the anterior surface of the chest. The most effective class of drugs, mTOR inhibitors, was chosen to treat the neoplasm. However, in the presented clinical case, when treated with mTOR inhibitor everolimus as the first therapy line, disease progression was detected after the first control examination (after 5 months). The use of a drug from the group of protein kinase inhibitors, sorafenib, in the second line of treatment allowed to achieve remission within 9 months without tumor progression. To study the issue of the most effective methods of treating malignant mesenchymal tumors, an additional analysis of the scientific literature over the past 10 years was performed. Scientific databases such as PubMed and eLibrary were used to search and select literature. The search was conducted using the following keywords: “PEComas”, “PEComa treatment”, “chemotherapy for PEComa”, “perivascular epithelioid cell tumor”, “previous chemotherapy”.

Full Text

Введение

Онкологические заболевания являются глобальной и злободневной проблемой практического звена здравоохранения нашей страны. В структуре смертности взрослого трудоспособного населения РФ злокачественные новообразования занимают 2-е место, уступая лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы [1]. К представителям группы злокачественных новообразований с высокой степенью смертности (5-летняя выживаемость составляет 40 %) относятся опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток (ПЭК), ПЭКомы. ПЭКома – редкая опухоль мезенхимального происхождения, которая развивается из ПЭК, гистологически и иммуногистохимически схожих. Она может располагаться в мягких тканях, органах живота, костях скелета. Наиболее часто ПЭКомы встречаются у женщин (67 %), средний возраст диагностики заболевания составляет 46 лет (15–97 лет). Более 40 случаев злокачественных ПЭКом описаны и у детей, включая возникшие после лечения нейробластомы или рабдомиосаркомы [2].

Термин «ПЭКома» (perivascular epithelioid cell tumor, PEComa) был предложен в 1996 г. итальянским патологом и специалистом по заболеваниям поджелудочной железы Дж. Замбони. Он обнаружил светлоклеточную «сахарную» опухоль поджелудочной железы, что позволило автору объединить данные злокачественные новообразования в семейство ПЭКом [2]. В 2002 г. новообразование внесено в Международную классификацию опухолей костей и мягких тканей под общим названием ПЭКомы. Данная группа опухолей объединяет несколько доброкачественных и злокачественных новообразований. В настоящее время в нее входят ангиомиолипомы, светлоклеточная «сахарная» опухоль легкого, лимфангиолейомиоматоз, а также более редкие опухоли, такие как светлоклеточная миомеланоцитарная опухоль круглой связки матки/серповидной связки печени, брюшно-тазовая саркома из ПЭК и первично внелегочная светлоклеточная «сахарная» опухоль [3].

По степени злокачественности выделяют 3 варианта опухолей: доброкачественные, новообразования с неясным злокачественным потенциалом, злокачественные. Для классификации используют размеры образования, митотическую активность клеток, наличие некрозов. Считается, что размер опухоли > 5–8 см, митотическая активность более 1 митоза на 50 полей зрения и наличие некроза служат факторами высокого риска рецидива и метастазирования ПЭКомы. Также имеют значение клеточная атипия, инфильтративный рост и инвазия кровеносных сосудов [3].

Современные клинические исследования показывают, что ПЭКомы могут возникать не только в типичных органах – легких, печени и почках, но и в других местах. Их называют «ПЭКомы без уточнения» (PEComa-NOS, PEComa not otherwise specified). Эти опухоли могут появляться в любых внутренних органах, мягких тканях, коже, а также в костях [3–5].

Около 10 % новообразований связывают с туберозным склерозом – генетической патологией, которая проявляется множественными доброкачественными новообразованиями во внутренних органах. Туберозный склероз возникает de novo или наследуется от родителей по аутосомно-доминантному типу. В остальных 90 % случаев ПЭКома развивается спонтанно без связи с экзогенными или эндогенными провоцирующими факторами. ПЭКомы могут экспрессировать рецепторы к эстрогену и прогестерону, что имеет значение с точки зрения назначения гормонотерапии [2].

Как правило, клиническая картина ПЭКом неспецифична и не отличается от других злокачественных новообразований. Основным методом лечения локализованных ПЭКом является хирургическое лечение [6]. Однако данных об эффективном лечении распространенных форм заболевания на данный момент собрано немного. Хотя режимы, включающие гемцитабин, обеспечивают больший объективный ответ по сравнению с антрациклинами, медиана времени до прогрессирования крайне мала и составляет лишь 2,8 мес [7].

Противоопухолевые препараты, такие как пазопаниб, сорафениб и сунитиниб, показывают удовлетворительные результаты при лечении распространенных сарком мягких тканей с медианой выживаемости без прогрессирования до 9,6 мес, однако нецелесообразно назначать ингибиторы ангиогенеза в качестве 1-й линии терапии ПЭКом. Лишь в 1 исследовании N. Hindi и соавт. терапия пазопанибом или сунитинибом позволила достичь в 25 % случаев частичного ответа и в 50 % – стабилизации процесса, медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,3 мес (макс.–мин. 0,9–9,6) [7]. Все же применение пазопаниба, сорафениба и сунитиниба может иметь хороший эффект при лечении ПЭКом во 2-й и последующих линиях.

Еще одним перспективным направлением для химиотерапии ПЭКом является выявление мутаций в генах туберозного комплекса TSC1 и TSC2, вызывающих активацию mTOR-сигнального пути. Это дает возможность применения таргетной терапии злокачественных ПЭКом. В настоящее время mTOR-ингибиторы входят в Международные рекомендации Национальной сети по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network, NCCN, США) и Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) по лекарственному лечению злокачественных ПЭКом [7, 8].

В некоторых случаях в клетках ПЭКом может происходить изменение гена TFE3, который относится к семейству MiTF-TFE и играет важную роль в развитии таких клеток, как меланоциты [11]. Опухоли, связанные с подобными изменениями, имеют свои особенности: они чаще встречаются у более молодых пациентов, имеют минимальный уровень мышечных маркеров, таких как актин гладких мышц, десмин и h-кальдесмон, и не имеют при этом мутаций в гене TSC2. Из-за отсутствия мутации в генах туберозного комплекса таргетная терапия mTOR-ингибиторами в таких случаях становится неэффективной [10].

Перспективным видится сочетание mTOR- и VEGFR-ингибиторов с целью усиления эффекта за счет разных механизмов воздействия на онкогенез. Однако в литературе описаны единичные клинические случаи применения данной комбинации [11].

Некоторые ПЭКомы способны экспрессировать рецепторы к эстрогену и прогестерону [2]. Поэтому еще одной возможной опцией является назначение больным с высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогена летрозола – ингибитора ароматазы [12].

Серьезной проблемой считается развитие резистентности опухолевых клеток к проводимому лечению. К сожалению, стандартов в отношении 2-й и последующих линий терапии ПЭКом в настоящее время не разработано.

Если болезнь начинает быстро прогрессировать во время лечения ингибиторами mTOR-пути, можно перейти на стандартные схемы химиотерапии, например использовать комбинации с доксорубицином, ифосфамидом или гемцитабином и доцетакселом. Также можно рассмотреть терапию ингибиторами тирозинкиназ, но данных об эффективности применения этих препаратов во 2-й и последующих линиях терапии на данный момент недостаточно [11].

Клинический случай

Пациентка, 34 лет, обратилась в Ленинградскую областную клиническую больницу с метастазом ПЭКомы в рукоятке грудины без выявленного первичного очага (рис. 1). При пересмотре гистологического материала верифицирована и подтверждена злокачественная ПЭКома (рис. 2).

 

Рис. 1. Внешний вид образования на рукоятке грудины

Fig. 1. Lesion on the manubrium

 

Рис. 2. Гистологический препарат, взятый из метастатического образования на рукоятке грудины

Fig. 2. Histological slide of metastasis from the lesion on the manubrium

 

Выполнено молекулярно-генетическое исследование на PDL-1-статус, по результатам которого уровень экспрессии оказался низким, микросателлитная нестабильность (microsatellite instability, MSI) и NTRK1–3 не обнаружены.

Из анамнеза известно, что впервые данное заболевание установлено в июле 2022 г. При дообследовании обнаружено поражение печени, рукоятки грудины, тканей голени. В период с декабря 2022 г. по март 2023 г. проведена терапия эверолимусом. После нее по данным 1-го контрольного исследования отмечено прогрессирование заболевания в виде роста контрольных очагов. Вторую линию терапии осуществляли с апреля 2023 г. по февраль 2024 г. сорафенибом. В феврале 2024 г. выявлено прогрессирование болезни в виде продолженного роста контрольных очагов. Назначена 3-я линия терапии пазопанибом с марта 2024 г. по июль 2024 г. Пациентка обратилась в Ленинградскую областную клиническую больницу с результатами обследования в июле 2024 г. Результаты очередного контрольного исследования показали дальнейшее прогрессирование заболевания. Начата 4-я линия терапии доксорубицином, продлившаяся с августа 2024 г. по декабрь 2024 г.

После проведения 4-й линии терапии в декабре 2024 г. пациентке выполнена компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, по результатам которой выявлены следующие изменения:

  • сохранение патологического образования в рукоятке грудины, распространяющегося на шею, переднее средостение, с инвазией в мышцы, ребра и сосуды (правую подключичную и яремную вены) без изменения размеров (до 165 × 117 × 130 мм);
  • регресс субплеврального уплотнения в S2-сегменте левого легкого;
  • сохранение множественных метастазов в печени с незначительным уменьшением размеров (наибольший в S6-сегменте – 158 × 104 мм).

Таким образом, по сравнению с исследованием в сентябре 2024 г. наблюдался регресс субплеврального уплотнения в S2-сегменте левого легкого и сдавление правой подключичной вены, в остальном – без динамики.

По результатам контрольного обследования в декабре 2024 г. установлена стабилизация процесса.

В настоящее время достигнута максимальная кумулятивная доза доксорубицина, пациентка находится под динамическим наблюдением, а также запланировано определение рецепторного статуса гистологического материала.

Обсуждение

Несмотря на то, что «золотым стандартом» лечения ПЭКом явлется применение mTOR-ингибиторов, в описанном клиническом случае у пациентки 34 лет после 3 мес терапии mTOR-ингибитором эверолимусом при первом же контрольном исследовании выявлено прогрессирование заболевания. Однако во 2-й линии при терапии мультикиназным ингибитором сорафенибом удается достичь стабилизации онкологического процесса в течение 10 мес. При использовании в 3-й линии лечения препарата пазопаниб не удалось достичь стабилизации онкологического процесса, что было выявлено при первом же контрольном исследовании. На фоне лечения доксорубицином в 4-й линии была достигнута стабилизация процесса, однако накопленная максимальная кумулятивная доза препарата не позволила продолжить лечение. Пациентка находится под динамическим наблюдением. Следует учесть, что пациентке не проводили исследование рецепторного статуса опухолевых клеток к эстрогену и прогестерону. В случае положительных результатов потребуется гормональная терапия, эффективная в лечении таких опухолей. Пока не сформированы подходы ко 2-й и последующим линиям лечения, следует продолжать собирать и систематизировать данные по эффективности применения в них различных препаратов.

Заключение

Данный клинический случай показывает, что не всегда лечение mTOR-ингибиторами оказывается эффективным, а достижение максимального положительного эффекта возможно при терапии сорафенибом во 2-й линии лечения. Требует изучения вопрос о выборе препаратов для 2-й и последующих линий терапии пациентов с ПЭКомами. Больные, получившие лечение по поводу ПЭКом различных локализаций, нуждаются в тщательном динамическом наблюдении независимо от потенциала опухоли, так как возможно развитие поздних рецидивов и метастазов. Таким образом, врачам-онкологам следует обратить внимание на пациентов с ПЭКомами и продолжать изучение проблем диагностики и лечения данного заболевания.

×

About the authors

M. A. Mefodovskiy

S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia

Email: virko-viktor@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9885-0106
Russian Federation, 6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg, 194044

A. A. Zhuravlev

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: virko-viktor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6028-6210
Russian Federation, 2 Zaozernaya St., Kuzmolovsky, 188663, Leningrad Region

V. A. Virko

S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia

Author for correspondence.
Email: virko-viktor@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-6101-476X
SPIN-code: 3900-8887
Russian Federation, 6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg, 194044

A. A. Mefodovskiy

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: virko-viktor@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-4793-1670
Russian Federation, 2 Zaozernaya St., Kuzmolovsky, 188663, Leningrad Region

A. A. Lebedinets

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: virko-viktor@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-0240-6656
Russian Federation, 2 Zaozernaya St., Kuzmolovsky, 188663, Leningrad Region

References

  1. Yemel’yanov V.N., Kuzin A.A., Panin I.S., Kulemin M.E. Epidemiological monitoring of morbidity and mortality rates and the reliability of accounting for germinogenic testicular tumors. Vestnik Rossiyskoy voyenno-meditsinskoy akademii = Bulletin of the Russian Military Medical Academy 2025;27(1):115–24. (In Russ.). doi: 10.17816/brmma632060
  2. Armah H.B., Parwani A.V. Perivascular epithelioid cell tumor. Arch Pathol Lab Med 2009;133(4):648–54. doi: 10.5858/133.4.648
  3. Bennet J.A. Perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) Available at: https://www.pathologyoutlines.com/topic/uteruspecoma.html
  4. Zhang S., Chen F., Huang X. et al. Perivascular epithelial cell tumor (PEComa) of the pancreas: a case report and review of literature. Medicine (Baltimore) 2017;96(22):e7050. doi: 10.1097/MD.0000000000007050
  5. Doyle L.A. Sarcoma classification: an update based on the 2013 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone. Cancer 2014;120(12):1763–74. doi: 10.1002/cncr.28657
  6. Nechushkina I.V. Pecoms. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2016;3(4):267–76. (In Russ.).
  7. Hindi N., Sanfilippo R., Stacchiotti S. et al. 1450P – systemic therapy in perivascular epithelioid cell tumors (PEComa). Ann Oncol 2014;25(4):iv506–iv506. doi: 10.1093/annonc/mdu354.39
  8. Mehren M., Kane J.M. III, Benjamin R.S. et al. Soft tissue sarcoma, version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(7):815–33. doi: 10.6004/jnccn.2022.0035
  9. Schoolmeester J.K., Dao L.N., Soslow R.A. TFE3 translocation associated perivascular epithelial cell tumor (PEComa) of the gynecologic tract: morphology, immunophenotype, differential diagnosis. Am J Surg Pathol 2015;39(3):394–404. doi: 10.1097/PAS.0000000000000349
  10. Casali P.G., Abecassis N., Bauer S. et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(4):iv51–iv67. doi: 10.1093/annonc/mdy096
  11. Gao F., Huang C., Zhang Y. et al. Combination targeted therapy of VEGFR inhibitor, sorafenib, with an mTOR inhibitor, sirolimus induced a remakable response of rapid progressive uterine PEComa. Cancer Biol Ther 2016;17(6):595–8. doi: 10.1080/15384047.2016.1167290
  12. Le P., Garg A., Brandao G. et al. Hormonal manipulation with letrozole in the treatment of metastatic malignant pecoma. Curr Oncol 2014;21(3):e518–20. doi: 10.3747/co.21.1849

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Lesion on the manubrium

Download (135KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Histological slide of metastasis from the lesion on the manubrium

Download (949KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Mefodovskiy M.A., Zhuravlev A.A., Virko V.A., Mefodovskiy A.A., Lebedinets A.A.


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 85909 от  25.08.2023.